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DOI: 10.1055/s-0028-1089310
Dreifach modifizierte, tumorspezifisch replizierende Adenoviren zur gezielten Therapie des Ovarialskarzinoms
Gentherapie stellt einen Ansatz zur Behandlung therapieresistenter Karzinome dar. Sie basiert auf molekularen Unterschieden zwischen Normal- und Tumorzellen. Insbesondere konditional replikative Adenoviren (CRAds) haben in präklinischen und klinischen Studien ihre Wirksamkeit demonstriert. Voraussetzung zur Entwicklung wirksamer CRAds ist eine ausreichende Zielzellspezifität bei hoher Effizienz der viralen Infektion und Replikation. Aus diesem Grund haben wir dreifach modifizierte Adenoviren kloniert: Die transkriptionale Steuerung erfolgt über den tumorspezifischen cox2 Promotor. Zusätzliche tumorspezifische Steuerung wurde erreicht über E1A-Transkomplementation. Hierbei handelt es sich um Deletionen in der viralen E1A-Region, welche in Tumorzellen komplementiert werden kann. Die Infektiosität wurde erhöht durch Chimärenbildung aus Adenovirus Typ 3 fiber knob und Adenovirus Typ 5 fiber shaft und Kapsel. Sie stellt die aktuell beste Methode des transduktionellen Targetings für Ovarialkarzinomzellen dar. Sechs verschiedenen Viren, jeweils Kombinationen dieser gentechnischen Modifikationen, wurden in verschiedenen Modellen auf Spezifität und onkolytische Potenz untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass dreifach modifizierte Adenoviren eine signifikant erhöhte Spezifität und onkolytische Effektivität im Vergleich zum Wildtyp, einfach oder doppelt modifizierten Adenoviren aufweisen. Dreifach modifizierte Adenoviren zeigten ein zehntausendfach bis hunderttausendfach größeres therapeutisches Fenster im Vergleich zum Wildtyp. Seit November 2007 wird Ad5/3cox2Ld24 im Rahmen individueller Heilversuche bei über 30 Patienten klinisch eingesetzt und zeigte bislang keine schwerwiegenden Nebenwirkungen.
Gentherapie - Ovarialkarzinom - klinische Anwendung