Ovulationshemmer: Die Bedeutung der Östrogendosis

 

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Zusammenfassung

Die großen prospektiven Studien über die Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva haben übereinstimmend ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Erkrankungen gefunden, wobei es starke Hinweise auf einen Zusammenhang mit der Dosis des Ethinylestradiols (EE) gibt. Aufgrund der Empfehlungen vieler medizinischer Gremien ist deshalb die EE-Dosis immer weiter reduziert worden; inzwischen gibt es in einigen Ländern schon Kombinationspräparate mit 20 μg EE. Wegen des relativ seltenen Auftretens und der hohen Dunkelziffer (90%) ist es schwierig, dosisabhängige Unterschiede bei den Komplikationen nachzuweisen; doch ist neben den Thromboembolien und Schlaganfällen auch die Inzidenz gutartiger Lebertumoren und Gallenblasenerkrankungen in Abhängigkeit von der EE-Dosis erhöht.

Eine Reihe von Stoffwechselparametern wird dosisabhängig vom EE verändert, wobei die Gestagenkomponente modulierend wirken kann, z.B. Serum-Bindungsproteine, Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren, Angiotensinogen. Bei rezeptorabhängigen Prozessen ist die Dosisabhängigkeit aber limitiert. Bei höheren EE- Dosen sind Fibrinablagerungen im vaskulären Subendothel erleichtert. Die pharmakologischen Wirkungen des EE verlaufen in einem weiten Bereich dosisabhängig, z.B. die irreversiblen Reaktionen des EE und anderer ethinylierter Steroide mit hepatischen Enzymen, die für die Metabolisierung der Steroide, vieler Medikamente sowie toxischer Substanzen verantwortlich sind. Immerhin kommt es während der Langzeitbehandlung mit Kombinationspräparaten, die 50 μg EE enthalten, bei der Hälfte der Frauen zu pathologischen Veränderungen partieller Leberfunktionen, die sich auch morphologisch manifestieren.

Da sich Präparate mit niedriger EE-Dosis und einer ausreichend wirksamen Gestagenkomponente hinsichtlich der kontrazeptiven Sicherheit und der Zykluskontrolle nicht von den höher dosierten unterscheiden, gibt es keine Indikation für Präparate mit 50 μg EE - mit Ausnahme der 2-Phasen-Präparate bei anhaltenden Zwischenblutungen unter der „Mikropille“.

Abstract

The large prospective studies on adverse effects of oral contraceptives have unanimously revealed an increased risk of thromboembolic diseases, which seem to be associated with the dose of ethinylestradiol (EE). According to the recommendations of several medical committees, the dose of EE has, therefore, been more and more reduced; in some countries there are now ovulation inhibitors containing 20 μg EE. Since serious reactions, which have a relatively low incidence, are highly underreported (less than 10%), it is difficult to prove dose-dependent differences in the rates of cardiovascular diseases. There is, however, virtually no doubt that not only the incidence of thromboembolic diseases and stroke, but also that of benign liver tumours and gall bladder diseases is increased in relation to the EE-dose.

A series of metabolic serum parameters, e.g. serum binding proteins, coagulation and fibrinolysis factors, angiotensinogen, is changed by EE in a dosedependent manner which is, however, limited when the effects are receptor-mediated. Higher doses of EE have been shown to facilitate fibrin deposits on vascular subendothelium. The pharmacological effects of EE are to a large extent dependent on the dose, e.g. the irreversible reactions of EE and other ethinylated steroids with hepatic enzymes which are involved in the metabolism of steroids, drugs and toxic compounds. After long-term treatment with combinations containing 50 μg EE, in half of the women, abnormal liver function tests with pathological morphological alterations have been found.

As combinations with low EE doses and a sufficiently effective progestogen component do not differ from higher dosed oral contraceptives in their contraceptive safety and cycle control, there are no indications for pills containing 50 μg EE, except the normophasic sequential preparations for women with sustained irregular bleedings when taking low dose combinations.