Artículo Especial

Documento de posicionamiento de la Societat Catalana de Digestología: tratamiento triple de la hepatitis crónica C genotipo 1Position paper of the Catalan Society of Gastroenterology: treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus with Triple Therapy

Evaluar la comorbilidad, los medicamentos concomitantes, el uso de los recursos y los costes sanitarios asociados a los pacientes portadores del virus de la hepatitis C crónica en población española.

Estudio retrospectivo, observacional, no intervencionista. Se incluyeron pacientes ≥ 18 años, que demandaron atención durante los años 2010-2013. Se dividieron en 2 grupos en función de la presencia/ausencia de cirrosis hepática. El período de seguimiento fue de 12 meses. Las principales mediciones fueron: comorbilidad general (banda de utilización de recursos) y específica, medicamentos concomitantes, uso de recursos y costes sanitarios. El análisis estadístico fue realizado utilizando modelos de regresión y ANCOVA, p < 0,05.

Se seleccionaron 1.055 pacientes con una edad media de 57,9 años, y el 55,5% eran varones. El 43,5% de los pacientes presentaron un grado de comorbilidad moderado (banda de utilización de recursos). El tiempo medio desde el diagnóstico fue de 18,1 años y el 7,5% de los pacientes fallecieron durante el período de seguimiento. Las comorbilidades más frecuentes fueron: dislipidemia (40,3%), hipertensión (40,1%) y dolor generalizado (38,1%). La cirrosis se asoció con los eventos cardiovasculares (OR 3,8), los fallos orgánicos (OR 2,2), el alcoholismo (OR 2,1), la diabetes (OR 1,2) y la edad (OR 1,2); p < 0,05. Los medicamentos más utilizados fueron antiinfecciosos (67,8%) y fármacos para el sistema nervioso (66,8%). El coste total medio por paciente fue de 3.198 € (71,5% costes sanitarios, 28,5% costes indirectos/no sanitarios). En el modelo corregido, el coste total por paciente-año fue de 2.211 € sin cirrosis y de 7.641 € con cirrosis; p < 0,001.

Los pacientes con virus de la hepatitis C crónica se asocian a una elevada comorbilidad y uso de medicación concomitante, especialmente en los sujetos con cirrosis hepática. La infección por virus de la hepatitis C crónica supone una importante carga económica para el Sistema Nacional de Salud.

To assess the comorbidity, concomitant medications, healthcare resource use and healthcare costs of chronic hepatitis C virus patients in the Spanish population.

Retrospective, observational, non-interventional study. Patients included were ≥ 18 years of age who accessed medical care between 2010-2013. Patients were divided into 2 groups based on the presence or absence of liver cirrhosis. The follow-up period was 12 months. Main assessment criteria included general comorbidity level (determined by the resource utilisation band score) and prevalence of specific comorbidities, concomitant medications, healthcare resource use and healthcare costs. Statistical analysis was performed using regression models and ANCOVA, P < .05.

One thousand fifty-five patients were enrolled, the mean age was 57.9 years and 55.5% were male. A percentage of 43.5 of patients had a moderate level of comorbidity according to the resource utilisation band score. The mean time from diagnosis was 18.1 years and 7.5% of the patients died during the follow-up period. The most common comorbidities were dyslipidaemia (40.3%), hypertension (40.1%) and generalised pain (38.1%). Cirrhosis was associated with cardiovascular events (OR 3.8), organ failures (OR 2.2), alcoholism (OR 2.1), diabetes (OR 1.2) and age (OR 1.2); P < .05. The most commonly used medications were anti-infectives (67.8%) and nervous system medications (66.8%). The mean total cost per patient was 3,198 € (71.5% healthcare costs, 28.5% indirect/non-healthcare costs). In the corrected model, the total costs per patient-year were 2,211 € for those without cirrhosis and 7,641 € for patients with cirrhosis; P < .001.

Chronic hepatitis C virus patients are associated with a high level of comorbidity and the use of concomitant medications, especially in patients with liver cirrhosis. Chronic hepatitis C virus infection represents a substantial economic burden on the Spanish National Health System.

Pivotal phase studies of telaprevir (TLV) and boceprevir (BOV) showed 10–56% rates of early treatment interruption. However, there have been no reports on the sustained virological response (SVR) rates of these patients.

To assess the SVR rate in a large cohort of patients who discontinued triple therapy with TLV or BOV for reasons other than stopping rules and to identify variables predicting SVR.

A survey was sent to 15 hospitals in Catalonia asking them to report all TLV/BOV treatments finished by 31 May 2014. Demographic, clinical, laboratory, liver fibrosis and therapeutic data were recorded for treatments with early discontinuation. Logistic regression analysis, ROC curves and prognostic assessment of the variables identified were calculated.

Twelve hospitals responded to the survey, representing 467 treatments and 121 (21.2%) early discontinuations, 76 (62.8%) due to stopping rules and 45 (37.2%) for other reasons. Early discontinuation was more frequent with BOV [38.2% (50/131) versus 21.1% (71/336) p < 0.005], mainly due to stopping rules [78% (39/50) versus 52.1% (37/71); p = 0.004]. SVR was achieved in 21/121 patients (17.4%), 19/71 (26.8%) treated with TLV and 2/50 (4.0%) treated with BOV. In patients discontinuing treatment for reasons other than stopping rules, SVR was achieved in 19/37 (55.9%) treated with TLV and in 2/11 (18.2%) treated with BOV. The SVR rate in patients treated with TLV who discontinued due to a severe adverse event was 61.5% (16/26). A logistic regression analysis was performed only with triple therapy with TLV and early discontinuation. The predictive variables of SVR were undetectable HCV-RNA at treatment week 4 and treatment length longer than 11 weeks. Treatment duration longer than 11 weeks showed the best accuracy (0.794), with a positive predictive value of 0.928.

Early discontinuation of TLV-based triple therapy due to reasons other than stopping rules still have a significant SVR rate (55.9%). Undetectable HVC-RNA at week 4 of treatment and treatment duration longer than 11 weeks are predictive of SVR in this subset of patients.

Los estudios de registro de telaprevir (TLV) y boceprevir (BOV) han mostrado tasas de interrupción precoz del tratamiento del 10-56%, pero no se ha comunicado la respuesta virológica sostenida (RVS) de estos pacientes.

Analizar la RVS, y los factores predictivos de esta, en una cohorte extensa de pacientes que pararon precozmente el tratamiento triple con TLV/BOV por causas diferentes a reglas de parada.

Se envió a 15 de hospitales de Cataluña un cuestionario relativo a los tratamientos con TLV/BOV finalizados antes del 31 de mayo de 2014, incluyendo información clínica, analítica, elastométrica y terapéutica de aquellos interrumpidos precozmente. Se realizaron análisis de regresión logística, curvas ROC y estimaciones pronósticas de las variables identificadas.

Contestaron la encuesta 12 hospitales, sumando un total de 467 tratamientos con 121 (21,2%) interrupciones precoces del mismo, 76 (62,8%) por reglas de parada y 45 (37,2%) por otras causas. Hubo más paradas precoces en los tratamientos con BOV (38,2% [50/131] versus 21,1% [71/336]; p < 0,005), principalmente debidas a reglas de parada (78% [39/50] versus 52,1% [37/71]; p = 0,004). Alcanzaron RVS 21/121 pacientes (17,4%), 19/71 (26,8%) tratados con TLV y 2/50 (4,0%) tratados con BOV. En los pacientes que pararon el tratamiento por causas distintas a reglas de parada se alcanzó la RVS en 19/37 (55,9%) tratados con TLV y en 2/11 (18,2%) tratados con BOV. Los pacientes tratados con TLV que pararon el tratamiento por efecto adverso grave tuvieron una tasa de RVS del 61,5% (16/26). El análisis de regresión logística se hizo solo con los tratamientos triples con TLV parados precozmente. Las variables predictivas de RVS fueron el ARN-VHC indetectable en semana 4 y la duración del tratamiento mayor de 11 semanas. El mejor valor pronóstico (0,794) lo tuvo la duración total del tratamiento mayor de 11 semanas, con un VPP de 0,928.

Los pacientes que paran precozmente el tratamiento triple con TLV por causas diferentes a reglas de parada conservan una tasa de RVS relevante (55,9%) en esta cohorte. El ARN-VHC indetectable en semana 4 y la duración del tratamiento mayor de 11 semanas son predictivas de RVS de este subgrupo de pacientes.

Durante años ha sido habitual, con técnicas de RT-PCR para el ARN-VHC, expresar como menores del límite inferior de cuantificación (< LIC) tanto las cargas virales indetectables como las detectables < LIC. Ello podría causar error en el manejo de algunos pacientes.

Analizar la frecuencia e impacto clínico de considerar negativos los ARN-VHC detectables pero no cuantificables.

Análisis retrospectivo de las determinaciones de ARN-VHC del período 2009-2011 (Cobas/Taqman, LIC: 15 UI/ml) diferenciando las cargas indetectables de las < LIC.

Se analizaron 2.432 muestras de ARN-VHC en 1.371 pacientes encontrando 26 ARN < 15 (1,07%) en 23 pacientes (1,68%). Los ARN <15 predominaron en pacientes en tratamiento: 23 de 216 determinaciones de ARN-VHC (10,6%) y 20 de 88 pacientes (22,7%). El análisis del impacto clínico mostró: a) 2 pacientes informados de ARN-VHC < 15 tuvieron ARN cuantificables posteriormente; b) 8 de 9 pacientes (88,9%) con ARN < 15 solo en semana 4 de tratamiento alcanzaron RVS; c) los 3 pacientes con ARN < 15 en semana 12 y 48 semanas de tratamiento recidivaron; d) los 4 pacientes con ARN < 15 en semana 24 y/o posteriores fracasaron, y e) en 5 pacientes el impacto clínico fue nulo o no evaluable.

El ARN < LIC indica viremia y asimilarlo a ARN-VHC negativo puede inducir a error en el manejo de la infección. Los ARN < LIC son especialmente prevalentes en pacientes en tratamiento. La edición de los resultados de la cuantificación del ARN-VHC debe ser clara, diferenciando la indetectabilidad de la positividad pero señalando esta cuando no sea cuantificable.

For years many clinical laboratories have routinely classified undetectable and unquantifiable levels of hepatitis C virus RNA (HCV-RNA) determined by RT-PCR as below limit of quantification (BLOQ). This practice might result in erroneous clinical decisions.

To assess the frequency and clinical relevance of assuming that samples that are BLOQ are negative.

We performed a retrospective analysis of RNA determinations performed between 2009 and 2011 (Cobas/Taqman, lower LOQ: 15 IU/ml). We distinguished between samples classified as «undetectable» and those classified as «<1.50E + 01 IU/mL» (BLOQ).

We analyzed 2.432 HCV-RNA measurements in 1.371 patients. RNA was BLOQ in 26 samples (1.07%) from 23 patients (1.68%). BLOQ results were highly prevalent among patients receiving Peg-Riba: 23 of 216 samples (10.6%) from 20 of 88 patients receiving treatment (22.7%). The clinical impact of BLOQ RNA samples was as follows: a) 2 patients initially considered to have negative results subsequently showed quantifiable RNA; b) 8 of 9 patients (88.9%) with BLOQ RNA at week 4 of treatment later showed sustained viral response; c) 3 patients with BLOQ RNA at weeks 12 and 48 of treatment relapsed; d) 4 patients with BLOQ RNA at week 24 and/or later had partial or breakthrough treatment responses, and e) in 5 patients the impact were null or could not be ascertained.

This study suggests that BLOQ HCV-RNA indicates viremia and that equating a BLOQ result with a negative result can lead to treatment errors. BLOQ results are highly prevalent in on-treatment patients. The results of HCV-RNA quantification should be classified clearly, distinguishing between undetectable levels and levels that are BLOQ.

Actualmente, el tratamiento con interferón pegilado, ribavirina y telaprevir se considera el estándar de oro para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C. Los aspectos más importantes son el incremento de la tasa de respuesta viral sostenida (el 74–79 frente al 46% de la conseguida con el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina) así como la posibilidad de interrupción temprana de una terapia ineficaz gracias a la aplicación de reglas de futilidad a las semanas 4 y 12 (ARN-VHC > 1.000 UI/ml), y la posibilidad de seleccionar a los pacientes candidatos a tratamientos más cortos gracias al significado clínico de la respuesta viral rápida extendida (ARN-VHC no detectable a las semanas 4 y 12 de la terapia triple). La duración de la terapia se basa, fundamentalmente, en el estadio de fibrosis y el tipo de respuesta previa con interferón pegilado y ribavirina. Así, tanto para pacientes sin experiencia previa de tratamiento como en aquellos con recidiva con un tratamiento con interferón pegilado, no cirróticos, el tratamiento será de 24 o 48 semanas, dependiendo de la presencia de respuesta viral rápida extendida, mientras que en los pacientes cirróticos y en los respondedores nulos el tratamiento será de 48 semanas.

Los principales efectos adversos durante el tratamiento con telaprevir son la anemia y el exantema cutáneo. Las principales medidas que se deben adoptar ante su presentación son la reducción de la dosis de ribavirina, en el caso de la anemia, y el seguimiento estrecho de las características del exantema con interrupción del tratamiento ante su extensión y su gravedad.

Triple combination therapy with pegylated interferon, ribavirin and telaprevir is currently considered the gold standard for the treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) infection. The most important features are an increase in rates of sustained viral response (74–79% vs 46% with pegylated interferon and ribavirin), as well as the possibility of early cessation of ineffective therapy due to the application of futility rules at weeks 4 and 12 (HCV-RNA > 1,000 UI/ml), and the possibility of selecting candidates for the shortest treatments due to the clinical significance of extended rapid viral response (undetectable HCV-RNA at weeks 4 and 12 of triple therapy). Treatment length is mainly based on the stage of fibrosis and prior response to pegylated interferon and ribavirin. Thus, in both treatment-naïve patients and patients with recurrence after pegylated interferon therapy, the duration of treatment is 24 or 48 weeks (unless cirrhosis is present), depending on the presence of extended rapid viral response, while in cirrhotic patients and null responders, treatment length is 48 weeks.

The main adverse effects of telaprevir therapy are anemia and skin rash. If these effects occur, the main measures that should be adopted are reduction of the ribavirin dose in anemia, and close monitoring and treatment cessation in skin rash, depending on its spread and severity.

The Food and Drug Administration and European Medicines Agency approval of first generation directly acting antivirals NS3 protease inhibitors boceprevir and telaprevir opens a new era in the treatment of patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. Indeed telaprevir and boceprevir registration trials clearly showed a substantial improvement in rates of sustained virological response both in naive and in treatment-experienced patients, with the possibility of shortened regimens in a consistent subset of patients, through the optimization of treatment algorithms. Phases 2 and 3 studies also provided the basis for the management of side effects in order to maximize the safety profile of directly acting antivirals. However, the entry of triple therapy in current clinical practice comes with some unresolved topics, such as relevance of IL28B genetic testing and other pretreatment predictors in patient selection, use of the 4-week pretreatment lead-in phase with dual therapy, safety of triple therapy in some high-risk patient categories and specific management of directly acting antivirals-induced anaemia. As a consequence of these open issues, clinical practice guidelines on triple therapy released by American and European associations provide slightly different recommendations, effectively leaving these “grey” areas wide open for individual interpretation in everyday clinical practice.