Progresos en Hepatología
Avances en el diagnóstico molecular de la enfermedad de WilsonAdvances in the molecular diagnosis of Wilson's disease

https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2011.01.001Get rights and content

Resumen

La enfermedad de Wilson es una alteración que presenta una herencia autosómica recesiva caracterizada por la acumulación tóxica de cobre en el hígado y posteriormente en el cerebro y otros órganos. Su diagnóstico clínico se basa en la detección de concentraciones bajas de ceruloplasmina en suero, el incremento de excreción de cobre en orina, la presencia de anillos de Kayser-Fleisher en la córnea, y/o unos niveles altos de cobre en el tejido hepático. El diagnóstico puede ser difícil en el caso de ausencia de síntomas típicos, lo que puede resultar en la no administración de terapia profiláctica en estos pacientes. El estudio molecular ha mejorado el diagnóstico de la enfermedad, incluso en los casos dudosos. En el presente trabajo se detallan las diferentes técnicas aplicadas al diagnóstico molecular de la enfermedad y las mutaciones más comunes descritas. En la actualidad la secuenciación directa del gen ATP7B es el método más ampliamente utilizado para la detección de mutaciones. El estudio molecular y la identificación de mutaciones en el gen ATP7B ofrecen la posibilidad de diagnóstico en pacientes con enfermedad de Wilson y en sus familiares, permitiendo el asesoramiento genético, y la posibilidad de realizar diagnósticos prenatales y preimplantacionales.

Abstract

Wilsońs disease is an autosomal recessive disorder characterized by toxic copper accumulation in the liver and subsequently in the brain and other organs. Clinical diagnosis is based on the detection of low serum ceruloplasmin concentrations, increased urinary copper excretion, Kayser-Fleisher rings in the cornea, and/or high copper levels in hepatic tissue. Diagnosis can be difficult when the typical symptoms of the disease are absent, a situation that can lead to a lack of prophylactic therapy in these patients. Molecular study has improved the diagnosis of this disease, even in doubtful cases. The present article outlines the various techniques applied in the molecular diagnosis of Wilson's disease and the most commonly described mutations. Currently, direct sequencing of the ATP7B gene is the most widely used method to detect mutations. Molecular study and identification of ATP7B gene mutations allow diagnosis of individuals with Wilson's disease and their relatives, as well as the possibility of genetic counselling and prenatal and preimplantation genetic diagnosis.

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Introducción

La enfermedad de Wilson (EW, OMIM #277900) o degeneración hepatolenticular es un trastorno del metabolismo del cobre que se hereda siguiendo un patrón autosómico recesivo. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1912 por Kinnear Wilson1. La EW puede presentar un amplio espectro clínico, con manifestaciones hepáticas, neurológicas, psiquiátricas o con una combinación de ellas, en individuos entre 3 y 60 años2. El diagnóstico se basa en la detección de concentraciones bajas de

Búsqueda de mutaciones en el gen ATP7B

El análisis molecular del gen ATP7B es la forma más precisa para realizar el diagnóstico de la EW, pero su estudio es complejo, debido tanto a la variabilidad poblacional como al gran número de mutaciones detectadas. Se han utilizado diferentes estrategias para la detección de mutaciones. Desde la clonación del gen hasta hace pocos años la técnica de SSCP (Single Strand Conformational Polymorphism) ha sido la más ampliamente utilizada, sobre todo cuando se trata de identificar mutaciones en una

Detección de una mutación prevalente

Se han descrito técnicas para estudiar una mutación determinada, como la H1069Q24, 39, o la deleción de 15 pares de bases en el promotor del gen ATP7B que identifica el 60,5% de cromosomas mutados en la población sarda16. La identificación de la mutación H1069Q únicamente puede ser útil en poblaciones con un gran porcentaje de esta mutación, pero no así en otras, como la española, donde su prevalencia es baja (sobre el 10%).

Desarrollo de paneles para detectar un determinado número de mutaciones

Diversos grupos han desarrollado paneles para detectar las mutaciones más frecuentes en su población. Para ello se ha de seleccionar un panel que represente la población en estudio. En estos casos, la utilidad es alta para la población específica, pero acostumbra a ser limitada cuando se estudian otras poblaciones.

Lovicu et al40 describen una PCR específica que permite la amplificación conjunta de 6 fragmentos donde se localizan las mutaciones que identifican el 85% de cromosomas en la

Interpretación del diagnóstico molecular de la enfermedad de Wilson

El fenotipo de la EW es diverso a nivel clínico y bioquímico, por lo que establecer un diagnóstico puede ser difícil en ciertos pacientes3. El análisis molecular puede determinar la presencia o ausencia de mutaciones en el gen ATP7B, ayudando así al diagnóstico de la enfermedad, sobre todo en los casos en que el diagnóstico clínico es dudoso.

El estudio molecular del gen ATP7B puede dar 3 tipos de resultados: 1) detección de 2 mutaciones; 2) detección de una única mutación, o 3) no detección de

Asesoramiento genético

Dado que es una enfermedad autosómica recesiva, los padres de un paciente con EW son portadores obligados, y tienen una probabilidad de tener descendencia afectada del 25%. Este hecho hace necesario realizar un cridado en cascada de los familiares del caso índice.

En función del resultado del caso índice, se puede hacer el estudio de familiares de riesgo. Es necesario confirmar el estudio de portadores en ambos progenitores, ya que se han descrito casos muy poco frecuentes de mutaciones

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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