Progresos en HepatologíaAvances en el diagnóstico molecular de la enfermedad de WilsonAdvances in the molecular diagnosis of Wilson's disease
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Introducción
La enfermedad de Wilson (EW, OMIM #277900) o degeneración hepatolenticular es un trastorno del metabolismo del cobre que se hereda siguiendo un patrón autosómico recesivo. Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1912 por Kinnear Wilson1. La EW puede presentar un amplio espectro clínico, con manifestaciones hepáticas, neurológicas, psiquiátricas o con una combinación de ellas, en individuos entre 3 y 60 años2. El diagnóstico se basa en la detección de concentraciones bajas de
Búsqueda de mutaciones en el gen ATP7B
El análisis molecular del gen ATP7B es la forma más precisa para realizar el diagnóstico de la EW, pero su estudio es complejo, debido tanto a la variabilidad poblacional como al gran número de mutaciones detectadas. Se han utilizado diferentes estrategias para la detección de mutaciones. Desde la clonación del gen hasta hace pocos años la técnica de SSCP (Single Strand Conformational Polymorphism) ha sido la más ampliamente utilizada, sobre todo cuando se trata de identificar mutaciones en una
Detección de una mutación prevalente
Se han descrito técnicas para estudiar una mutación determinada, como la H1069Q24, 39, o la deleción de 15 pares de bases en el promotor del gen ATP7B que identifica el 60,5% de cromosomas mutados en la población sarda16. La identificación de la mutación H1069Q únicamente puede ser útil en poblaciones con un gran porcentaje de esta mutación, pero no así en otras, como la española, donde su prevalencia es baja (sobre el 10%).
Desarrollo de paneles para detectar un determinado número de mutaciones
Diversos grupos han desarrollado paneles para detectar las mutaciones más frecuentes en su población. Para ello se ha de seleccionar un panel que represente la población en estudio. En estos casos, la utilidad es alta para la población específica, pero acostumbra a ser limitada cuando se estudian otras poblaciones.
Lovicu et al40 describen una PCR específica que permite la amplificación conjunta de 6 fragmentos donde se localizan las mutaciones que identifican el 85% de cromosomas en la
Interpretación del diagnóstico molecular de la enfermedad de Wilson
El fenotipo de la EW es diverso a nivel clínico y bioquímico, por lo que establecer un diagnóstico puede ser difícil en ciertos pacientes3. El análisis molecular puede determinar la presencia o ausencia de mutaciones en el gen ATP7B, ayudando así al diagnóstico de la enfermedad, sobre todo en los casos en que el diagnóstico clínico es dudoso.
El estudio molecular del gen ATP7B puede dar 3 tipos de resultados: 1) detección de 2 mutaciones; 2) detección de una única mutación, o 3) no detección de
Asesoramiento genético
Dado que es una enfermedad autosómica recesiva, los padres de un paciente con EW son portadores obligados, y tienen una probabilidad de tener descendencia afectada del 25%. Este hecho hace necesario realizar un cridado en cascada de los familiares del caso índice.
En función del resultado del caso índice, se puede hacer el estudio de familiares de riesgo. Es necesario confirmar el estudio de portadores en ambos progenitores, ya que se han descrito casos muy poco frecuentes de mutaciones
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía (45)
Wilson disease: current status and the future
Biochimie.
(2009)- et al.
High prevalence of the very rare Wilson disease gene mutation Leu708Pro in the Island of Gran Canaria (Canary Islands, Spain): a genetic and clinical study
Hepatology.
(2000) - et al.
Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for Wilson disease
Biochem Biophys Res Commun.
(1993) The molecular basis of copper-transport diseases
Trends Mol Med.
(2001)Identification of novel mutations and the three most common mutations in the human ATP7B gene of Korean patients with Wilson disease
Genet Med.
(2002)- et al.
Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses
Am J Hum Genet.
(1997) - et al.
Haplotype and mutation analysis in Japanese patients with Wilson disease
Am J Hum Genet.
(1997) - et al.
Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype/phenotype correlation in 227 patients with Wilson disease
Mol Genet Metab.
(2005) - et al.
Development of a high-resolution melting method for the screening of Wilson disease-related ATP7B gene mutations
Clin Chim Acta.
(2010) - et al.
Rapid diagnosis of Wilson disease by a 28-mutation panel: real-time amplification refractory mutation system in diagnosing acute Wilsonian liver failure
Clin Chim Acta.
(2008)
Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver
Brain.
Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update
Hepatology.
Genetic testing for Wilson disease: availability and utility
Curr Gastroenterol Rep.
Wilson disease and idiopathic copper toxicosis
Am J Clin Nutr.
Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus
Proc Natl Acad Sci U S A.
The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene
Nat Genet.
The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene
Nat Genet.
Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease
Liver Int.
The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences
Nat Genet.
Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing
Hum Genet.
Mutation analysis in patients of Mediterranean descent with Wilson disease: identification of 19 novel mutations
J Med Genet.
Molecular characterization of wilson disease in the Sardinian population--evidence of a founder effect
Hum Mutat.
Cited by (4)
Complexity of the diagnosis of Wilson disease in clinical practice: Our experience in 15 patients
2014, Gastroenterologia y HepatologiaCommon problems in the diagnosis and treatment of Wilson's disease
2013, Gastroenterologia y HepatologiaInherited disorders of liver metabolism
2012, Medicine (Spain)P. K832R and p. T991T polymorphisms' analysis in Cuban patients with clinical diagnosis of Wilson's disease
2017, Revista Habanera de Ciencias Medicas