Revue générale
Phénotypage métabolique par résonance magnétique nucléaire pour l’évaluation périopératoire et en réanimationNuclear magnetic resonance based metabolic phenotyping for patient evaluations in operating rooms and intensive care units

https://doi.org/10.1016/j.annfar.2013.12.005Get rights and content

Résumé

Le phénotypage métabolique consiste à identifier des variations fines et coordonnées du métabolisme en réponse à un stimulus physiopathologique. Diverses techniques d’analyse chimique, dont la résonance magnétique nucléaire (RMN), autorisent la quantification en parallèle d’un nombre conséquent de métabolites. L’analyse statistique des spectres issus de ces analyses permet de comparer les échantillons et de déterminer le phénotype métabolique correspondant à un effet étudié. Cette approche conduit à l’identification de biomarqueurs candidats et l’extraction d’un réseau métabolique perturbé conduisant à la génération d’hypothèses biochimiques (compréhension physiopathologique, élément diagnostique, cible thérapeutique…). En anesthésie-réanimation cette approche pourrait évaluer, surveiller ou dépister des situations potentiellement à risque, optimisant ainsi la prise en charge péri- et postopératoire des patients. Cette revue générale détaille les bases physico-chimiques et statistiques des approches de phénotypage métabolique par RMN, avant d’évoquer les applications déjà réalisées en anesthésie-réanimation, et de conclure par des applications potentiellement intéressantes pour l’évaluation périopératoire et en réanimation des patients, du nouveau-né à l’adulte.

Abstract

Metabolic phenotyping consists in the identification of subtle and coordinated metabolic variations associated with various pathophysiological stimuli. Different analytical methods, such as nuclear magnetic resonance, allow the simultaneous quantification of a large number of metabolites. Statistical analyses of these spectra thus lead to the discrimination between samples and the identification of a metabolic phenotype corresponding to the effect under study. This approach allows the extraction of candidate biomarkers and the recovery of perturbed metabolic networks, driving to the generation of biochemical hypotheses (pathophysiological mechanisms, diagnostic tests, therapeutic targets…). Metabolic phenotyping could be useful in anaesthesiology and intensive care medicine for the evaluation, monitoring or diagnosis of life-threatening situations, to optimise patient managements. This review introduces the physical and statistical fundamentals of NMR-based metabolic phenotyping, describes the work already achieved by this approach in anaesthesiology and intensive care medicine. Finally, potential areas of interest are discussed for the perioperative and intensive management of patients, from newborns to adults.

Introduction

Le phénotypage métabolique, aussi appelé métabolomique ou métabonomique, consiste à identifier des variations simultanées du métabolisme en réponse à divers stimuli (modifications physiologiques, pathologies, prises toxiques ou médicamenteuses…) à partir de l’analyse statistique de données biochimiques [1]. Le métabolisme regroupe l’ensemble des composés de bas poids moléculaires (typiquement < 1 kDa) qui sont les substrats et produits des réactions enzymatiques d’un organisme vivant, aussi appelé métabolome. Celui-ci est en interaction avec les différents niveaux d’information de notre organisme (ADN–génome, ARN–transcriptome, protéines–protéome), mais aussi avec l’environnement extérieur par l’intermédiaire de mécanismes régulateurs. Diverses approches de chimie analytique (spectroscopie par résonance magnétique nucléaire [RMN] et spectrométrie de masse principalement) permettent une quantification en parallèle de nombreux métabolites, dont la liste est fonction des seuils de détection et de résolution de chaque technique. La RMN est une technique de caractérisation biochimique basée sur l’observation de la relaxation du spin nucléaire (propriété quantique du noyau des atomes) lors de son interaction avec un champ magnétique externe et des impulsions de radiofréquence. La spectrométrie de masse est quant à elle une technique de caractérisation biochimique basée sur la séparation en phase gazeuse de molécules chargées (ions), issues d’un processus de fragmentation de molécules mères, en fonction de leur rapport masse/charge. Il est ainsi possible d’obtenir des caractérisations biochimiques d’échantillons biologiques humains (aussi appelé « profil ou signature métabolique ») pouvant être comparées afin d’identifier des éléments distinctifs de certains états physiopathologiques (phénotype métabolique). Le métabolisme humain comporte plusieurs milliers de métabolites. L’objectif du phénotypage métabolique est d’identifier les voies métaboliques perturbées par un processus physiopathologique.

En anesthésie-réanimation, le phénotypage métabolique pourrait être une approche très utile dans toute la période périopératoire : screening préopératoire afin d’évaluer le risque chirurgical et l’identification d’états pathologiques quiescents, suivi peropératoire et prise en charge globale en réanimation, quel qu’en soit le motif d’admission. Cette technologie pourrait ainsi évaluer l’adéquation de la perfusion d’organe et le risque ou la survenue de complications.

Nous décrirons brièvement les techniques de profilage métabolique par RMN puis les outils statistiques permettant l’établissement d’un phénotype métabolique, l’identification des voies métaboliques perturbées et la validation de ces résultats. Nous commenterons enfin les résultats à visée médicale déjà obtenus par phénotypage métabolique avant de nous focaliser sur les apports que cette approche pourrait apporter pour la prise en charge périopératoire et en réanimation des patients, du nouveau-né à l’adulte. Les principaux termes spécifiques au phénotypage métabolique sont repris dans un glossaire.

Section snippets

Analyse biochimique par résonance magnétique nucléaire

La RMN est une technique d’analyse chimique basée sur l’interaction entre un champ magnétique externe et une propriété quantique intrinsèque des noyaux des atomes, le spin. Elle utilise des spectromètres de RMN, c’est-à-dire des aimants à champs permanents plongés dans des liquides de refroidissement (hélium et azote liquides). Ces appareils onéreux sont jusqu’à présent restés cantonnés aux laboratoires de recherche, mais de nombreux projets en France et à l’étranger visent à intégrer les

Phénotypage métabolique en médecine

Les premières approches de l’utilisation de la RMN comme sonde du métabolisme remontent aux années 1980 avec la réalisation et la description des premiers spectres de plasma ou d’urine [2]. Une véritable accélération a eu lieu à la fin des années 1990, avec l’établissement d’une définition claire par Nicholson et al. [1] comme étant la « compréhension de la réponse globale d’un organisme vivant à des stimuli biologiques » complétant ainsi l’approche plus séquentielle et descriptive développée

Apports du phénotypage métabolique en anesthésie-réanimation

Étonnamment, l’anesthésie-réanimation ne compte pas beaucoup d’études cliniques comportant une approche de phénotypage métabolique par RMN.

En réanimation, les travaux portent principalement sur des sepsis induits par traumatisme sur des modèles animaux, ou sur des corrélations entre clinique et profils métaboliques (Tableau 1).

Chez le rat, l’analyse du profil métabolique urinaire a permis de discriminer des rats traumatisés de rats contrôles [47]. Chez l’homme, l’analyse du phénotypage du sérum

Évaluation périopératoire du patient

L’évaluation du risque opératoire d’un patient est une des principales préoccupations de l’anesthésiste-réanimateur devant permettre la réalisation d’un acte chirurgical tout en minimisant le risque de complications. Le phénotypage métabolique pourrait permettre d’identifier des anomalies du métabolisme chez un individu par rapport à la population générale, indiquant la nécessité d’investigation afin d’évaluer les conséquences potentielles de l’anomalie repérée. Il serait ainsi possible de

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Glossaire

Métabolite
Composé organique de bas poids moléculaire réactif ou substrat des réactions biochimiques composant le métabolisme.
Métabolome
Ensemble des métabolites qui peuvent être trouvés dans un échantillon biochimique.
Métabolomique
Étude systémique de l’empreinte biochimique unique laissée par un processus cellulaire. Concept développé pour l’étude du métabolisme végétal par spectrométrie de masse.
Métabonomique
Étude de la réponse systémique d’un organisme à un stimulus physiopathologique par

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