Estudio retrospectivo de diferentes opciones de tratamiento conservador con Bacilo de Calmette-Guèrin en el carcinoma urotelial vesical T1G3: terapia de mantenimiento

doi:10.1016/j.acuro.2015.12.009

Actas Urológicas Españolas

Volume 40, Issue 6, July–August 2016, Pages 370-377

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Resumen

Objetivo

Comparar diferentes opciones de tratamiento conservador del tumor vesical no músculo-invasivo (TVNMI) T1 de grado alto. El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es el tratamiento intravesical preferido para los tumores T1 de grado alto; sin embargo, algunos expertos aún cuestionan la necesidad de la BCG de mantenimiento.

Materiales y métodos

Se analizaron retrospectivamente los datos de 1.039 pacientes con TVNMI T1G3 primario y recurrente. Todos los pacientes fueron tratados mediante una resección transuretral del tumor vesical (RTUTV) completa, con músculo en la muestra y múltiples biopsias de la vejiga. Los pacientes fueron tratados con solo una RTUTV inicial (n = 108), re-RTUTV (n = 153), inducción con 27 mg de BCG (cepa Connaught) (n = 87), inducción con 81 mg de BCG (n = 489) o inducción con 81 mg de BCG + mantenimiento (n = 202). El tiempo hasta la primera recidiva, progresión (a T2 o mayor, o a enfermedad metastásica) y mortalidad específica de la enfermedad se evaluaron mediante la función de supervivencia de Kaplan-Meier y se compararon utilizando la prueba de logaritmo del rango (log-rank) y el modelo multivariado de regresión de Cox de riesgos proporcionales.

Resultados

El seguimiento medio fue de 62 ± 39 meses. El riesgo de recurrencia fue significativamente menor en los pacientes tratados con terapia de mantenimiento con 81 mg de BCG que en los otros grupos de tratamiento (p < 0,001). El riesgo de progresión del tumor también fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con mantenimiento con BCG que en los pacientes tratados solo con una RTUTV, re-RTUTV y con terapia de inducción con 27 mg de BCG (p = 0,0003). La mortalidad específica de la enfermedad fue significativamente más baja con el mantenimiento con BCG (9,4%) que con solo una RTUTV (27,8%; p = 0,003).

Conclusiones

En el caso del TVNMI T1G3, la dosis completa de BCG con mantenimiento va asociada a mejores resultados de recurrencia que otras modalidades de tratamiento conservador. Los resultados de progresión y de supervivencia específica de la enfermedad también fueron mejores con la BCG de inducción, con o sin mantenimiento.

Abstract

Objective

To compare various conservative treatment options for high-grade T1 nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Bacille Calmette-Guérin (BCG) is the preferred intravesical treatment for high-grade T1 tumours; however, a number of experts still question the need for maintenance BCG.

Material and methods

We retrospectively analysed data from 1039 patients with primary and recurrent T1G3 NMIBC. All patients underwent complete transurethral resection of the bladder tumour (TURBT), with muscle in the sample and multiple bladder biopsies. The patients were treated with the following: only one initial TURBT (n = 108), re-TURBT (n = 153), induction with 27 mg of BCG (Connaught strain) (n = 87), induction with 81 mg of BCG (n = 489) or induction with 81 mg of BCG + maintenance (n = 202). The time to first recurrence, progression (to T2 or greater or to metastatic disease) and specific mortality of the disease was assessed using the Kaplan-Meier survival function and were compared using the log-rank test and the Cox multivariate regression model of proportional risks.

Results

The mean follow-up was 62 ± 39 months. The risk of recurrence was significantly lower for the patients treated with maintenance therapy of 81 mg of BCG than in the other treatment groups (P<.001). The risk of tumour progression was also significantly lower for the patients treated with maintenance BCG than for the patients treated only with one TURBT, re-TURBT and with induction therapy with 27 mg of BCG (P=.0003). The specific disease mortality was significantly lower with BCG maintenance (9.4%) than with only one TURBT (27.8%; P=.003).

Conclusions

In the case of T1G3 NMIBC, a complete dose of BCG with maintenance is associated with better recurrence results than are other conservative treatment modalities. The results of progression and survival specific to the disease were also better with induction BCG, with or without maintenance.

Section snippets

Introducción

El tratamiento óptimo del cáncer vesical no músculo-invasivo (NMIBC) T1G3 constituye un reto. Estos tumores tienen una recurrencia y progresión a carcinoma músculo-invasivo, y van asociados a un alto riesgo de metástasis y muerte¹. La base del diagnóstico y el tratamiento inicial del cáncer de vejiga T1G3 es una resección transuretral del tumor vesical (RTUVT) completa y correcta² para evitar la infraestadificación³. También se recomienda encarecidamente realizar una segunda RTUTV para mejorar

Material y métodos

Se analizó retrospectivamente a 1.039 pacientes (945 hombres, 94 mujeres) con NMIBC primario y recurrente de estadio T1G3 (grado alto), procedentes de los estudios del Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO)¹⁶, del Hospital General de Getafe y de la Fundació Puigvert, desde 1985 a 2007. La tabla 1 resume las características de los pacientes y de los tumores. El promedio de edades de los pacientes era de 66,5 ± 9,8 años (rango 21-89 años). La distribución por sexos y edades, y la

Resultados

El seguimiento medio fue de 62 ± 39 meses. La tabla 2 muestra los resultados globales en el seguimiento de los resultados de recurrencia, progresión y mortalidad específica de la enfermedad en los 5 grupos de tratamiento. En conjunto, el 44% de los pacientes presentaron recurrencia, el 22% progresó a enfermedad músculo-invasiva y el 14% murió de cáncer de vejiga. El riesgo de recidiva fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con terapia de mantenimiento con 81 mg de BCG que en los

Discusión

Este análisis retrospectivo no aleatorizado de una gran serie de pacientes T1G3 mostró que el BCG en dosis completa (81 mg) con mantenimiento es mejor que una RTUVT, una RTUVT repetida y el BCG de inducción en lo que se refiere a reducción de recidivas. Además, la BCG en dosis completa (con o sin mantenimiento) redujo la progresión de la enfermedad en comparación con la baja dosis o la ausencia de terapia con BCG. Por último, la mortalidad específica de la enfermedad fue considerablemente más

Conclusiones

Con la llegada de la inmunoterapia con BCG para tratar el cáncer de vejiga, muchos tumores T1 de grado alto se pueden tratar hoy día con éxito mediante enfoques de preservación de la vejiga. El BCG con mantenimiento va asociado a mejores resultados de recurrencia global, de progresión y de supervivencia específica de la enfermedad frente a la RTUVT sola, la RTUVT repetida o la terapia de inducción con BCG. Además, la dosis completa de BCG parece ser más eficaz que 1/3 de dosis para reducir la

Financiación

Soporte de un medical writer de Sanofi Pasteur (Canadá).

Conflicto de intereses

El Dr. J. Palou recibe honorarios del Laboratorio Sanofi Pasteur. El resto de autores no tienen ningún conflicto de intereses.

Bibliografía (35)

M.S. Cookson et al.
Management of stage T1 superficial bladder cancer with intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy
J Urol
(1992)
S.C. Dutta et al.
Clinical under staging of high risk nonmuscle invasive urothelial carcinoma treated with radical cystectomy
J Urol
(2001)
O. Shahin et al.
A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for primary stage T1 grade 3 bladder cancer: Recurrence, progression and survival
J Urol
(2003)
A. Böhle et al.
Intravesical bacillus Calmette-Guérin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: A formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity
J Urol
(2003)
A. Böhle et al.
Intravesical bacille Calmette-Guérin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: Formal meta-analysis of comparative studies on tumour progression
Urology
(2004)
D.L. Lamm et al.
Maintenance bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomized Southwest Oncology Group Study
J Urol
(2000)
R.J. Sylvester et al.
Intravesical bacillus Calmette-Guérin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: A combined analysis of the published results of randomized clinical trials
J Urol
(2002)
R.J. Sylvester et al.
Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid in patients with intermediate- and high-risk stage TaT1 urothelial carcinoma of the bladder
Eur Urol
(2010)
V. Pansadoro et al.
Long-term follow-up of G3T1 transitional cell carcinoma of the bladder treated with intravesical bacille Calmette-Guerin: 18-year experience
Urology
(2002)
D.L. Lamm et al.
Maintenance bacillus Calmette-Guérin: The standard of care for the prophylaxis and management of intermediate- and high-risk non-muscle invasive bladder cancer
Eur Urol Suppl
(2010)

M. Colombel et al.

The effect of ofloxacin on bacillus calmette-guerin induced toxicity in patients withsuperficial bladder cancer: Results of a randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study

J Urol.

(2006)

H.W. Herr

Is maintenance bacillus Calmette-Guérin really necessary?

Eur Urol

(2008)

J. Fernández-Gomez et al.

Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO): Prognostic factors in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guérin: Multivariate analysis of data from 4 randomized CUETO trials

Eur Urol

(2008)

D. Margel et al.

Long-term follow-up of patients with Stage T1 high-grade transitional cell carcinoma managed by bacille Calmette-Guérin immunotherapy

Urology

(2007)

P.U. Malmström et al.

An individual patient data meta-analysis of the long-term outcome of randomised studies comparing intravesical mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non-muscle-invasive bladder cancer

Eur Urol

(2009)

M. Brausi et al.

A review of current guidelines and best practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) by the International Bladder Cancer Group (IBCG)

J Urol

(2011)

A. Ojea et al.

CUETO Group (Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico): A multicentre, randomised prospective trial comparing 3 intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: Low-dose bacillus Calmette-Guérin (27 mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guérin (13.5 mg) versus mitomycin C

Eur Urol

(2007)

Cited by (11)

Clinical usefulness of random biopsies in diagnosis and treatment of non-muscle invasive bladder cancer: Systematic review and meta-analysis
2018, Actas Urologicas Espanolas
Esta revisión sistemática de la literatura se ha focalizado en determinar la utilidad clínica de las biopsias aleatorias (BA) de vejiga para el diagnóstico de carcinoma in situ. Se realizó un metaanálisis para establecer los factores clinicopatológicos asociados a la positividad de dichas biopsias.
Se realizó una revisión sistemática de la literatura usando la base de datos PubMed/Medline siguiendo los criterios PRISMA. Se incluyeron 37 artículos, reclutando un total de 12.657 pacientes, de los que 10.975 fueron sometidos a BA.
La incidencia global de BA positivas fue del 21,91%. Se encontraron diferencias significativas en la positividad de las BA cuando los pacientes fueron estratificados según resultado de la citología, multiplicidad, aspecto tumoral, estadio y grado. Los resultados del metaanálisis revelaron que la presencia de citología positiva, multiplicidad tumoral, tumores de aspecto no papilar, estadio T1 y grados histológicos G2 y G3 representan factores de riesgo que predicen anormalidades en las BA.
La incidencia de BA positivas en pacientes con tumor vesical no-músculo invasivo fue del 21,91%. El máximo rendimiento de estas biopsias se evidencia cuando se realizan de manera normativizada. Los resultados del metaanálisis muestran que, además de la citología positiva y el aspecto no papilar, la multiplicidad tumoral y los grados histológicos G2 y G3 representan factores asociados a BA positivas, por lo que el uso de dichas biopsias se puede hacer extensivo al grupo de riesgo intermedio de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
This systematic review of the literature has been focused on determining the clinical usefulness of random bladder biopsies (RB) in the diagnosis of carcinoma in situ. A meta-analysis was performed to establish the clinic and pathological factors associated to positive biopsies.
A systematic review was performed using Pubmed/Medline database according to the PRISMA guidelines. Thirty-seven articles were included, recruiting a total of 12,657 patients, 10,975 were submitted to RB.
The overall incidence of positive RB was 21.91%. Significant differences were found in the incidence of positive RB when patients were stratified according to urine cytology result, tumor multiplicity, tumor appearance, stage and grade. The results of the meta-analysis revealed that the presence of positive cytology, tumor multiplicity, non-papillary appearance tumors, stage T1 and histological grades G2 and G3 represent the risk factors to predict abnormalities in RB.
The incidence of positive RB in patients with non-muscle invasive bladder cancer was 21.91%. The maximum usefulness of RB was observed when these are performed in a standardized way. The results of the meta-analysis showed that besides positive cytology and non-papillary appearance tumors, tumor multiplicity and histological grades G2 and G3 represent risk factors associated to positive RB, suggesting that the use of RB might be extensive to the intermediate risk group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
Update on the role of endovesical chemotherapy in nonmuscle-invasive bladder cancer
2018, Actas Urologicas Espanolas
Adjuvant intravesical treatment for nonmuscle invasive bladder cancer: The importance of the strain and maintenance
2017, Actas Urologicas Espanolas
El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intravesical es clave en la prevención de recurrencia y progresión de tumor vesical superficial. El objetivo de nuestro trabajo es evaluar comparativamente la eficacia y toxicidad entre Connaught y Tice, así como la importancia del esquema de mantenimiento.
Revisamos retrospectivamente a 110 pacientes con tumor vesical superficial con tratamiento endovesical adyuvante, distribuidos en 3 grupos, según el tratamiento fuese con Connaught, Tice, o ambos secuencialmente. Se ha calculado la supervivencia libre de recidiva en cada grupo y también de los pacientes que completaron el mantenimiento frente a los que no lo hicieron. Para identificar factores predictores de recidiva se llevó a cabo un análisis multivariante. Además, se ha valorado la toxicidad analizando la aparición de becegeítis, urgencia miccional, fiebre, infección urinaria y abandono del tratamiento por los efectos secundarios.
No hallamos diferencias en los parámetros de eficacia. Los pacientes del grupo Connaught completaron en menor medida el mantenimiento (38,4 frente a 72% del grupo Tice y frente a 76,3% del grupo ambas; p = 0,010). Los pacientes que completaron el mantenimiento tuvieron mejor supervivencia libre de recidiva a 60 meses (88,5 vs. 74,2%; p = 0,036), independientemente de la cepa empleada. El análisis multivariante identificó como factores de riesgo de recidiva el tamaño mayor de 3 cm, más de 3 implantes y no completar el mantenimiento. Los pacientes de Connaught experimentan mayor tasa de becegeítis, sin diferencias en el resto de los eventos estudiados.
Completar la fase de mantenimiento es esencial, independientemente de la cepa empleada. Connaught tiene más riesgo de becegeítis y un esquema secuencial puede ser útil en ciertos escenarios.
Intravesical Bacille Calmette-Guérin (BCG) is essential for preventing the recurrence and progression of superficial bladder tumours. The aim of our study was to compare the efficacy and toxicity of the Connaught and Tice strains, as well as the importance of the maintenance regimen.
We retrospectively reviewed 110 patients with superficial bladder tumours who underwent adjuvant endovesical treatment. The patients were distributed into 3 groups, based on whether the treatment was with the Connaught strain, the Tice strain or both sequentially. We calculated the relapse-free survival rate in each group and compared the patients who completed the maintenance treatments against those who did not. To identify the predictors of relapse, we performed a multivariate analysis. We also assessed the toxicity by analysing the onset of BCGitis, urinary urgency, fever, urinary tract infection and treatment withdrawing due to adverse effects.
We found no differences in the efficacy parameters. The patients in the Connaught group completed the maintenance to a lesser extent (38.4 vs. 72% for the Tice group and 76.3% for both groups; P=.010). The patients who completed the maintenance had better relapse-free survival at 60 months (88.5 vs. 74.2%; P=.036), regardless of the strain employed. The multivariate analysis identified a size larger than 3 cm, more than 3 implants and not completing the maintenance as risk factors of relapse. The patients with the Connaught strain had higher rates of BCGitis, with no differences in the other events studied.
Completing the maintenance phase is essential, regardless of the strain employed. The Connaught strain has a greater risk of BCGitis, and a sequential regimen could be useful in certain scenarios.
Expression of proteins FGFR3, PI3 K, AKT, p21Waf1/Cip1 and cyclins D1 and D3 in patients with T1 bladder tumours: clinical implications and prognostic significance
2017, Actas Urologicas Espanolas
Determinar la expresión proteica diferencial de los biomarcadores FGFR3, PI3K (subunidades PI3Kp110α, PI3KClassIII, PI3Kp85), AKT, p21Waf1/Cip1 y las ciclinas D1 y D3 en el cáncer de vejiga T1 versus tejido sano, así como estudiar su posible papel como marcadores de recidiva precoz.
Se trata de un estudio prospectivo en el que se utilizaron un total de 67 muestras de tejido (55 casos de tumores de vejiga T1 sometidos a resección transuretral y 12 casos de mucosa sana adyacente). Los niveles de expresión de las proteínas se evaluaron mediante Western blot, y las medias y los porcentajes fueron comparados utilizando el test «t» de Student y la prueba Chi cuadrado. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método Kaplan-Meier y el test Log-rank.
Se detectó una mayor expresión proteica de FGFR3, PI3Kp110α, PI3KClassIII, ciclinas D1 y D3 y p21Waf1/Cip1 en tejido tumoral versus mucosa sana. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas para PI3Kp85 y AKT. Se observaron correlaciones estadísticamente significativas de PI3Kp110α, PI3KClassIII, PI3Kp85 y AKT con la recidiva temprana (p = 0,003, p = 0,045, p = 0,050 y p = 0,028 respectivamente), de ciclina D3 (p = 0,001) con el tipo tumoral (primario versus recidivante), de FGFR3 (p = 0,035) con el tamaño tumoral y de ciclina D1 (p = 0,039) con la multifocalidad. El análisis de supervivencia seleccionó a FGFR3 (p = 0,024), PI3Kp110α (p = 0,014), PI3KClassIII (p = 0,042) y AKT (p = 0,008) como marcadores de supervivencia libre de recidiva precoz.
Existe un incremento de los niveles de expresión proteica en el tejido tumoral vesical, asimismo, la sobreexpresión de FGFR3, PI3Kp110α, PI3KClassIII y AKT se asocia con una mayor supervivencia libre de recidiva precoz en pacientes con tumores de vejiga T1.
To determine the differential protein expression of biomarkers FGFR3, PI3 K (subunits PI3Kp110α, PI3KClassIII, PI3Kp85), AKT, p21Waf1/Cip1 and cyclins D1 and D3 in T1 bladder cancer versus healthy tissue and to study their potential role as early recurrence markers.
This is a prospective study that employed a total of 67 tissue samples (55 cases of T1 bladder tumours that underwent transurethral resection and 12 cases of adjacent healthy mucosa). The protein expression levels were assessed using Western blot, and the means and percentages were compared using Student's t-test and the chi-squared test. The survival analysis was conducted using the Kaplan-Meier method and the log-rank test.
Greater protein expression was detected for FGFR3, PI3Kp110α, PI3KClassIII, cyclins D1 and D3 and p21Waf1/Cip1 in the tumour tissue than in the healthy mucosa. However, these differences were not significant for PI3Kp85 and AKT. We observed statistically significant correlations between early recurrence and PI3Kp110α, PI3KClassIII, PI3Kp85 and AKT (P = .003, P = .045, P = .050 and P = .028, respectively), between the tumour type (primary vs. recurrence) and cyclin D3 (P = .001), between the tumour size and FGFR3 (P = .035) and between multifocality and cyclin D1 (P = .039). The survival analysis selected FGFR3 (P = .024), PI3Kp110α (P = .014), PI3KClassIII (P = .042) and AKT (P = .008) as markers of early-recurrence-free survival.
There is an increase in protein expression levels in bladder tumour tissue. The overexpression of FGFR3, PI3Kp110α, PI3KClassIII and AKT is associated with increased early-recurrence-free survival for patients with T1 bladder tumours.
Indication for early cystectomy in nonmuscle-invasive bladder cancer. Literature review
2018, Actas Urologicas Espanolas
El cáncer vesical no músculo infiltrante de alto riesgo es una enfermedad que integra un grupo heterogéneo de pacientes, en los que se recomienda un seguimiento estrecho debido al riesgo de progresión a tumor músculo infiltrante. El tratamiento de elección de estos tumores es la resección transuretral de vejiga seguido de un programa de instilaciones con BCG. Existe un subgrupo de pacientes que tiene un mayor riesgo de progresión, y que se benefician de un tratamiento radical de inicio.
Identificar qué grupo de pacientes con cáncer vesical no músculo infiltrante se benefician de un tratamiento radical precoz.
Se realizó una revisión bibliográfica para identificar los factores de riesgo de progresión de estos pacientes, y así poder recomendar un tratamiento que mejore su tasa de supervivencia.
Se identificaron los diferentes factores pronósticos asociados a progresión tumoral: la persistencia de tumor T1 en la re-resección transuretral de vejiga, la presencia de carcinoma in situ, refractariedad al tratamiento con BCG, los mayores de 70 años, los tumores mayores 3 cm, la subestadificación de los tumores T1, la presencia de invasión linfovascular y la presencia de tumor en la uretra prostática. Igualmente se comentan las ventajas del tratamiento radical frente al conservador, apreciando que la realización de una cistectomía precoz por un tumor vesical no infiltrante de alto riesgo tiene un mejor pronóstico oncológico en comparación con aquellos en los cuales se difiere la realización de la misma hasta la progresión.
En esta enfermedad es importante individualizar a los pacientes, para así ofrecerles un tratamiento personalizado. En pacientes con las características mencionadas previamente se recomienda no demorar la cistectomía precoz.
High-risk nonmuscle-invasive bladder cancer is a disease that includes a heterogeneous group of patients, for whom close follow-up is recommended due to the risk of progression to a muscle-invasive tumour. The treatment of choice for these tumours is transurethral resection of the bladder tumour followed by a programme of bacillus Calmette-Guerin instillations. There is a subgroup of patients who have a greater risk of progression and who benefit from early radical treatment.
To identify which patient group with nonmuscle-invasive bladder cancer will benefit from early radical treatment.
We performed a literature review to identify the risk factors for progression for these patients and thereby recommend a treatment that improves their survival rate.
We identified the various prognostic factors associated with tumour progression: the persistence of T1 tumour in re-resection of the bladder tumour, the presence of carcinoma in situ, patients refractory to bacillus Calmette-Guerin treatment, patients older than 70 years, tumours larger than 3 cm, the substaging of T1 tumours, the presence of lymphovascular invasion and the presence of a tumour in the prostatic urethra. Similarly, we comment on the advantages of radical versus conservative treatment, considering that the performance of an early cystectomy due to a high-risk noninvasive vesical tumour has a better cancer prognosis than those in which the operation is deferred until the progression.
In this disease, it is important to individualise the patients to provide them personalized treatment. For patients with the previously mentioned characteristics, it is recommended that early cystectomy not be delayed.
Recent Updates on the Therapeutics Benefits, Clinical Trials, and Novel Delivery Systems of Chlorogenic Acid for the Management of Diseases with a Special Emphasis on Ulcerative Colitis
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