Elsevier

Acta Haematologica Polonica

Volume 44, Issue 3, July–September 2013, Pages 200-207
Acta Haematologica Polonica

Praca poglądowa/Review
Cereblon: molekularny cel leków immunomodulującychCereblon: A molecular target of immunomodulatory drugs

https://doi.org/10.1016/j.achaem.2013.08.001Get rights and content

Abstract

Molecular background of complex biological effects of immunomodulatory drugs (IMiDs) thalidomide, lenalidomide and pomalidomide has been largely unknown. Recently, a role of cereblon (CRBN) as a common molecular target for IMiDs and protein crucial for teratogenicity of thalidomide, as well as anti-proliferative, anti-angiogenic and immunomodulatory effects of IMiDs, has been elucidated. In this paper we review published pre-clinical and clinical data on the significance of CRBN expression. Moreover, we discuss perspectives on clinical application of evaluation of CRBN for individualization and monitoring of IMiDs-based therapy.

Section snippets

Leki immunomodulujące

Mianem leków immunomodulujących (immunomodulatory drugs; IMiDs) określa się grupę podobnych pod względem struktury, ale częściowo odmiennych funkcjonalnie, cząsteczek, których prekursorem był talidomid. Oprócz tego leku do IMiDs stosowanych w praktyce klinicznej zalicza się obecnie lenalidomid oraz pomalidomid, ostatnio zarejestrowany przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration; FDA). Różnice i podobieństwa budowy chemicznej pomiędzy poszczególnymi IMiDs

Mechanizm działania IMiDs

Po analizie wielokierunkowych efektów biologicznych IMiDs, które obejmują aktywność antyproliferacyjną, antyangiogenną i immunomodulacyjną, mechanizm działania tych leków wydaje się być bardzo złożony. Ponadto spektrum obserwowanych efektów różni się częściowo pomiędzy poszczególnymi lekami z tej grupy. Jak wykazano w wielu badaniach przedklinicznych, podstawą skutecznego działania przeciwnowotworowego IMiDs jest regulacja wydzielania przez komórki nowotworu, komórki mikrośrodowiska oraz

Odkrycie roli cereblonu

Pomimo początkowego wycofania talidomidu z terapii, nadal intensywnie prowadzono badania nad jego właściwościami. Główny wysiłek badaczy był skupiony na próbach wyjaśnienia mechanizmu działania teratogennego leku. Podczas ponad 50 lat badań opracowano ponad 30 hipotez tłumaczących związek talidomidu z występowaniem zaburzeń formowania się zawiązków kończyn [1]. Wczesne teorie dotyczyły, między innymi, uszkodzeń komórkowych szlaków sygnałowych poprzez interkalację talidomidu pomiędzy zasady

Fizjologiczne funkcje cereblonu

Przed publikacją pracy Ito i wsp. [17] CRBN nie budził zainteresowania onkologów, jednak wcześniej znana już była pewna rola tego białka w patologii człowieka. Dotyczyła ona związku mutacji genu CRBN z występowaniem autosomalnej recesywnej formy łagodnego upośledzenia umysłowego [20]. Mutacja ta polega na pojawieniu się w sekwencji kodonu „stop” i przedwczesnego zakończenia translacji, co powoduje powstanie nieprawidłowego białka CRBN. Efektem tego jest wystąpienie zaburzeń pamięci i zdolności

Znaczenie cereblonu w terapii IMiDs

Odkrycie roli, jaką pełni CRBN, pozwala przypuszczać, że poziom jego ekspresji może mieć kluczowe znaczenie w odpowiedzi na leczenie IMiDs. Uważa się, że niska ekspresja tego białka jest przyczyną występowania oporności na talidomid, lenalidomid i pomalidomid. Przykładowo, badania prowadzone przez Zhu i wsp. [18] wykazały, że ludzkie linie komórkowe SzP oporne na lenalidomid lub pomalidomid mają mniejszy poziom ekspresji CRBN niż wrażliwe na IMiDs linie komórkowe OPM2 czy MM1.S [19].

Podobne

Perspektywy kliniczne badań nad cereblonem

Wyniki omówionych badań przedklinicznych i klinicznych niewątpliwie wskazują na ważną rolę, jaką odkrycie CRBN może odegrać w rozwoju terapii chorób, w których stosuje się IMiDs. Najbardziej oczywistym zastosowaniem klinicznym byłaby ocena ekspresji CRBN jako biomarkera służącego do indywidualizacji terapii za pomocą IMiDs. Teoretycznie, leczenie z wykorzystaniem IMiDs ma największe uzasadnienie u pacjentów wysoką ekspresją CRBN, natomiast chorzy z bardzo niskim poziomem CRBN powinni być

Wkład autorów/Authors’ contributions

Według kolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

Finansowanie/Financial support

Nie występuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

Piśmiennictwo/References (40)

Cited by (0)

View full text