Praca poglądowa/ReviewCereblon: molekularny cel leków immunomodulującychCereblon: A molecular target of immunomodulatory drugs
Section snippets
Leki immunomodulujące
Mianem leków immunomodulujących (immunomodulatory drugs; IMiDs) określa się grupę podobnych pod względem struktury, ale częściowo odmiennych funkcjonalnie, cząsteczek, których prekursorem był talidomid. Oprócz tego leku do IMiDs stosowanych w praktyce klinicznej zalicza się obecnie lenalidomid oraz pomalidomid, ostatnio zarejestrowany przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration; FDA). Różnice i podobieństwa budowy chemicznej pomiędzy poszczególnymi IMiDs
Mechanizm działania IMiDs
Po analizie wielokierunkowych efektów biologicznych IMiDs, które obejmują aktywność antyproliferacyjną, antyangiogenną i immunomodulacyjną, mechanizm działania tych leków wydaje się być bardzo złożony. Ponadto spektrum obserwowanych efektów różni się częściowo pomiędzy poszczególnymi lekami z tej grupy. Jak wykazano w wielu badaniach przedklinicznych, podstawą skutecznego działania przeciwnowotworowego IMiDs jest regulacja wydzielania przez komórki nowotworu, komórki mikrośrodowiska oraz
Odkrycie roli cereblonu
Pomimo początkowego wycofania talidomidu z terapii, nadal intensywnie prowadzono badania nad jego właściwościami. Główny wysiłek badaczy był skupiony na próbach wyjaśnienia mechanizmu działania teratogennego leku. Podczas ponad 50 lat badań opracowano ponad 30 hipotez tłumaczących związek talidomidu z występowaniem zaburzeń formowania się zawiązków kończyn [1]. Wczesne teorie dotyczyły, między innymi, uszkodzeń komórkowych szlaków sygnałowych poprzez interkalację talidomidu pomiędzy zasady
Fizjologiczne funkcje cereblonu
Przed publikacją pracy Ito i wsp. [17] CRBN nie budził zainteresowania onkologów, jednak wcześniej znana już była pewna rola tego białka w patologii człowieka. Dotyczyła ona związku mutacji genu CRBN z występowaniem autosomalnej recesywnej formy łagodnego upośledzenia umysłowego [20]. Mutacja ta polega na pojawieniu się w sekwencji kodonu „stop” i przedwczesnego zakończenia translacji, co powoduje powstanie nieprawidłowego białka CRBN. Efektem tego jest wystąpienie zaburzeń pamięci i zdolności
Znaczenie cereblonu w terapii IMiDs
Odkrycie roli, jaką pełni CRBN, pozwala przypuszczać, że poziom jego ekspresji może mieć kluczowe znaczenie w odpowiedzi na leczenie IMiDs. Uważa się, że niska ekspresja tego białka jest przyczyną występowania oporności na talidomid, lenalidomid i pomalidomid. Przykładowo, badania prowadzone przez Zhu i wsp. [18] wykazały, że ludzkie linie komórkowe SzP oporne na lenalidomid lub pomalidomid mają mniejszy poziom ekspresji CRBN niż wrażliwe na IMiDs linie komórkowe OPM2 czy MM1.S [19].
Podobne
Perspektywy kliniczne badań nad cereblonem
Wyniki omówionych badań przedklinicznych i klinicznych niewątpliwie wskazują na ważną rolę, jaką odkrycie CRBN może odegrać w rozwoju terapii chorób, w których stosuje się IMiDs. Najbardziej oczywistym zastosowaniem klinicznym byłaby ocena ekspresji CRBN jako biomarkera służącego do indywidualizacji terapii za pomocą IMiDs. Teoretycznie, leczenie z wykorzystaniem IMiDs ma największe uzasadnienie u pacjentów wysoką ekspresją CRBN, natomiast chorzy z bardzo niskim poziomem CRBN powinni być
Wkład autorów/Authors’ contributions
Według kolejności.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Nie występuje.
Finansowanie/Financial support
Nie występuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
Piśmiennictwo/References (40)
- et al.
Thalidomide
Lancet
(2004) - et al.
Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy
Blood
(2000) - et al.
Lenalidomide inhibits proliferation of Namalwa CSN.70 cells and interferes with Gab1 phosphorylation and adaptor protein complex assembly
Leuk. Res.
(2006) - et al.
Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide in human multiple myeloma cells: therapeutic implications
Blood
(2002) - et al.
Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization
Exp. Eye. Res.
(1997) - et al.
Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide
Blood
(2011) - et al.
Detection and quantification of cereblon protein and mRNA in multiple myeloma cell lines and primary CD138+ multiple myeloma cells
ASH 54th Annual Meeting
(2012) - et al.
Cereblon is expressed in the retina and binds to voltage-gated chloride channels
FEBS Lett
(2009) - et al.
Functional modulation of AMP-activated protein kinase by cereblon
Biochem Biophys Acta
(2011) - et al.
Cereblon inhibits proteasome activity by binding to the 20S core proteasome subunit beta type 4
Biochemical and Biophysical Research Communications
(2012)