Cellules souches tumorales et implications pour l'immunotherapie des cancers

Résumé

L'immunothérapie passive, active et adoptive des cancers et leucémies humaines suscite un nouvel intérêt soutenu par la disponibilité de substances biologiques purifiées telles que les IL2, interférons, les hormones thymiques ... et par certains succès cliniques récents marqués par l'obtention de régressions tumorales objectives. L'analyse des résultats obtenus chez l'homme par la chimiothérapie montre qu'il n'existe que 8 cancers et hémopathies malignes chimiocurables à un stade systémique avancé de la maladie. Ces affections malignes sont caractérisées par la rareté ou l'absence de métastases tardives (plus de 3–4 après le diagnostic). La guérison peut être considérée comme très probable si la rémission complète est maintenue pendant 3 ans, ce qui suggère l'absence de cellules souches tumorales capables de donner naissance aux métastases tardives. Les autres cancers ne sont pas guérissables par la chimiothérapie stade systémique avancé. Dans la plupart d'entre eux des métastases tardives sont observées. Un modèle d'organisation des cancers, distinguant des cellules souches tumorales primitives, peu ou pas en cycle de division et protégées par un microenvironnement spécifique et des cellules souches commises, est proposé. Seuls les cancers (ou leurs métastases) et hémopathies malignes constitués de cellules souches commises seraient guérissables par la chimiothérapie. L'analyse des résultats de l'essai du poly A:poly U comme traitement adjuvant des cancers du sein montre la possibilité d'une action de l'immunothérapie sur le développement des métastases tardives, indépendamment de l'état hormonal contrairement aux chimiothérapies adjuvantes classiques, qui ne sont actives que sur les micrométastases précoces chez la femme préménopausique. Le choix de modéles expérimentaux adaptés et la prise en considération des effets sur les métastases précoces et/ou tardives de l'immunothérapie devraient permettre une meilleure utilisation de ce traitement.

Abstract

Passive, active and adoptive immunotherapy of human cancers and leukemias raise a renewed interest strengthened by the availability of purified biological substances such as IL2, interferon, thymic hormones and by some recent favourable therapeutic results which have demonstrated the possibility of obtaining objective tumor regressions by immunotherapy. Analysis of results of chemotherapy shows that only 8 human cancers and malignant hemopathies are curable at an advanced diffuse stage of disease. These cancers are characterized by the rarity or absence of late metastases (more than 3–4 years after initial diagnosis). Cure may be considered as complete with a high probability if disease free status is maintained for 3 years. This finding suggests the absence of tumor stem cells capable to produce late metastases. Other cancers are not chemocurable at an advanced systemic stage. In most of them late metastases (>4 years after diagnosis) are observed. A model of organization of malignant tumors based on the distinction between primitive tumor stem cells which are rarely or exceptionally in cycle and protected by a specific microenvironment and committed tumor stem cells is proposed. According to this model, only cancers and/or metastases and malignant hemopathies containing but committed tumor stem cells would be chemocurable. Analysis of a trial of adjuvant therapy of breast cancer with poly A:poly U shows the possibility of immunotherapy to prevent the development of late metastases, independently of hormonal status in contrast with standard adjuvant chemotherapy which is only active on early micrometastases in premenopausal women. The selection of experimental models adapted to their human counterpart and a specific attention paid to curative or adjuvant treatment of early and late metastases by immunotherapy should accelerate a better use of this method of treatment.