Zusammenfassung
Die proximale spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine erbliche neuromuskuläre Erkrankung. Ihr klinisches Erscheinungsbild ist variabel mit progredienter Schwäche der Skelett‑, Schlund- und Atemmuskulatur. Ursächlich ist ein Mangel an SMN-Protein (SMN: „survival of motor neuron“) infolge des defekten SMN1-Gens auf Chromosom 5 durch homozygote Mutation/Deletion. Bis vor 4 Jahren stand keine kausale Therapie zu Verfügung, mittlerweile sind 3 Präparate (Nusinersen, Onasemnogen-Abeparvovec und Risdiplam) mit unterschiedlichen Therapieprinzipien (SMN2-Modifikation, SMN1-Gen-Ersatztherapie, Modifikation des Spleißvorgangs) und Applikationsarten (intrathekal, i.v., peroral) zugelassen. Die Kenntnis deren Vor- und Nachteile ist wichtig, um die klinische Versorgung zu optimieren. Die Pathogenese der SMA wird dargestellt, um darauf aufbauend die Wirkweisen der neuen SMN-assoziierten-Therapien zu erläutern. Zudem wird auf weitere Behandlungsmöglichkeiten und die Wichtigkeit des Neugeborenenscreenings eingegangen.
Abstract
Proximal spinal muscular atrophy (SMA) is a hereditary progressive neuromuscular disorder with a variable clinical presentation of progressive weakness of skeletal and respiratory muscles. A defective SMN1 gene on chromosome 5 caused by homozygous mutation or deletion results in a loss of survival of motor neuron (SMN) protein. Until 4 years ago, no causal therapeutic options were available. Meanwhile, three drugs (nusinersen, onasemnogene abeparvovec and risdiplam) with different therapeutic principles (SMN2 modification, SMN1 gene replacement therapy, splice modification), and different types of application (intrathecal, intravenous, oral) have been approved. Knowing the advantages and disadvantages of these new therapeutic options is important to optimize clinical care. This article describes the pathogenesis of SMA in more detail to explain the strategies of the new SMN-associated therapeutic approaches. In addition, an overview of other treatment options is provided and the importance of newborn screening is discussed.
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Interessenkonflikt
Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.
Autoren
G. Wunderlich: A. Finanzielle Interessen: Honorare von Biogen und Hormosan für Referententätigkeit. – Honorare von Biogen und Hormosan für Teilnahme an „advisory boards“. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt, Klinik für Neurologie, UK (Universitätsklinikum) Köln | Mitgliedschaften: DGN (Deutsche Gesellschaft für Neurologie), DGKN (Deutsche Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie und Funktionale Bildgebung), DGNB (Deutsche Gesellschaft für Neurowissenschaftliche Begutachtung), DGM (Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke). N. Schloss: A. Finanzielle Interessen: N. Schloss gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: wissenschaftliche Mitarbeiterin (Assistenzärztin in Weiterbildung zur Fachärztin für Neurologie), Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Köln. B. Wirth: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Deutsche Forschungsgesellschaft Wi 945/17‑1; Wi945/19‑1; FOR2722 (Projekt ID 407176282), SFB (Sonderforschungsbereich) 1451 (Projekt-ID 431549029 – A01) und GRK1960 (Projekt ID 233886668), „European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 956185 (SMABEYOND)“, „Center for Molecular Medicine Cologne“ (Projekt C18). – Honorare von Biogen und Axexis/Novartis für Seminare und Fortbildungsveranstaltungen. – 2 Patente zu SMA-modifizierenden Genen (NCALD und CHP1): B. Wirth & M. Riessland, US 61/859,664, „neurocalcin delta inhibitors and therapeutic and non-therapeutic uses thereof“, „Patent filed“ 29.07.2013, „Patent issued in US & EU in 2018“, B. Wirth, E. Janzen, N. Mendoza-Ferreira, SM Hosseinibarkooie, EP 17172826, „calcineurin B homologous protein 1 inhibitors and therapeutic and non-therapeutic uses thereof“, „Patent filed“ 24.05.2017, PCT/EP2018/063562. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Institutsdirektorin, Institute für Humangenetik, Uniklinik Köln, Köln | Mitgliedschaft: Vorsitzende SMA Europe. T. Kruse: A. Finanzielle Interessen: Finanzielle Forschungsförderung von Biogen. – Referentenhonorar von Biogen. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Kieferorthopädin, Oberärztin, Poliklinik für Kieferorthopädie, Uniklinik Köln, Köln. H. Lehmann: A. Finanzielle Interessen: Akademische Forschungsunterstützung, die nicht im Zusammenhang mit dem Manuskript stehen, von: Alnylam, Biogen, Grifols, Novartis, Pfizer, Sanofi. – Honorare für Referententätigkeiten von: Akcea, Alnylam, Biogen, Celgene, CSL Behring, Grifols, Gruenenthal, LFB Pharma, Takeda, UCB. – Honorare für Beratungstätigkeiten von: Akcea, Alnylam, Biogen, Celgene, CSL Behring, Grifols, Gruenenthal, LFB Pharma, Takeda, UCB. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Oberarzt, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Medizinische Fakultät und Universitätsklinikum Köln | Mitgliedschaften: DGN, DGM.
Wissenschaftliche Leitung
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Der Verlag
erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Additional information
Wissenschaftliche Leitung
D. Berg, Kiel
M. Krämer, Essen
H. C. Lehmann, Köln
CME-Fragebogen
CME-Fragebogen
Was ist die häufigste Ursache der Entwicklung einer spinalen Muskelatrophie (SMN: „survival of motor neuron“)?
Übermäßige Mengen an SMN-Protein durch Frameshift-Mutationen im SMN1-Gen
Mangel an SMN-Protein durch Punktmutationen im SMN2-Gen
Weniger als 4 SMN2-Kopien bei heterozygoter SMN1-Gen-Deletion
Mangel an SMN-Protein durch homozygote Deletion des SMN1-Gens
Überschuss an SMN-Protein bei heterozygoter Mutation im SMN1-Gen
Welche 3 Präparate zählen zu den bisher einzigen zugelassenen kausalen Therapiemöglichkeiten bei proximaler spinaler Muskelatrophie?
Reldesemtiv, Risdiplam, Olesoxim
Nusinersen, Onasemnogen-Abeparvovec xioi, Risdiplam
Nusinersen, Risdiplam, Pyridostigmin
SRK-015, Pyridostigmin, 4‑Aminopyridin
Olesoxim, Branaplam, Onasemnogen-Abeparvovec xioi
Wie ist der Wirkmechanismus von Nusinersen (SMN: „survival of motor neuron“, mRNA: Messenger-Ribonukleinsäure)?
Es sorgt durch eine Stabilisierung der Mitochondrienmembran und Reduktion proapoptotischer Faktoren für ein längeres Überleben der Motoneuronen.
Als monoklonaler Antikörper hemmt es die Produktion von Myostatin und verlangsamt dadurch den Muskelabbau.
Es beseitigt den pathologischen Spleißprozess und erhöht durch einmalige Gabe vollständig die Mengen an funktionsfähigem SMN-Protein.
Es bringt eine funktionsfähige Variante des SMN1-Gens in die Körperzellen.
Es greift direkt in den Spleißvorgang der SMN2-mRNA ein, verhindert den Verlust von Exon 7 und erhöht somit die Mengen an funktionsfähigem SMN-Protein.
Welche Aussage zur Beratung von Eltern bezüglich der Therapie ihres 4 Monate jungen Kindes mit genetisch gesicherter SMA (spinale Muskelatrophie) mit der Genersatztherapie Onasemnogen-Abeparvovec xioi trifft zu (AAV: adenoassoziierter Virus)?
Vor Therapiebeginn wird der AAV9-Antikörper-Titer bestimmt, der über 1:50 liegen sollte.
Die Dosierung erfolgt körpergewichtsbasiert, d. h., je schwerer das Kind, desto höher ist die Dosis.
Die Applikation erfolgt i.v. und sollte erst nach dem 10. Lebensmonat erfolgen.
Es sind keine regelmäßigen Überwachungen und Kontrollen nach der einmaligen Gabe mehr notwendig.
Nach einer Aufsättigungsphase sind regelmäßige Erhaltungsdosen alle 4 Monate notwendig.
Welche klinische Konstellation lässt an eine spinale Muskelatrophie denken?
Distal betonte Paresen, Dysarthrie und Gynäkomastie
Symmetrische, proximal betonte atrophische Paresen mit Verlust der Muskeleigenreflexe
Distale, asymmetrische Paresen, Faszikulationen, Muskelkrämpfe und Hyperreflexie
Proximal betonte atrophische Paresen, Bradykinese, Rigor und Tremor
Paresen und Atrophien der Beckengürtelmuskulatur, Scapula alata und Skoliose
Sie haben klinisch den Verdacht auf eine proximale spinale Muskelatrophie geäußert. Welche zusatzdiagnostischen Befunde erhärten bzw. beweisen Ihren Verdacht (CK: Kreatinkinase, MSAP: Muskelsummenaktionspotenzial, SMN: „survival of motor neuron“, VGCG: „voltage-gated calcium channel“)?
In der molekulargenetischen Diagnostik Nachweis einer homozygoten Deletion des Exons 7 im SMN1-Gen (mit oder ohne Deletion des Exons 8)
In der Elektroneurographie verminderte Amplituden des MSAP und laborchemisch Autoantikörper gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle (VGCG; P/Q-Typ)
Laborchemisch CK-Verminderung und muskelbioptisch myopathische Veränderungen
In der Elektroneurographie F‑Wellen-Pathologie und laborchemisch Autoantikörper gegen Azetylcholinrezeptoren
In der Elektroneurographie Verlängerung der F‑Wellen-Latenz und liquordiagnostisch zytoalbuminäre Dissoziation
Welche Therapie der proximalen spinalen Muskelatrophie ist zur oralen Einnahme zugelassen?
Antisense-Oligonukleotide (z. B. Nusinersen)
Genersatztherapien (z. B. Onasemnogen-Abeparvovec xioi)
„Small molecules“ (z. B. Risdiplam)
CAR-T-Zell-Therapie (CAR: „chimeric antigen receptor“)
Monoklonale Antikörper
Was stellt derzeit einen etablierten Therapiebestandteil bei der proximalen spinalen Muskelatrophie dar?
Subkutane Immunglobulintherapie
Kortisonstoßtherapie
Pulmologische Versorgung sowie orthopädische Beurteilung und ggf. Therapie einer Skoliose
B‑Zell-depletierende Therapie
Gentherapeutischer Ansatz zur Verringerung der SMN-Konzentration (SMN: „survival of motor neuron“)
Eine 30-jährige Patientin mit humangenetisch gesicherter Diagnose einer proximalen SMA (spinale Muskelatrophie) Typ 3 stellt sich bei Ihnen zur Verlaufskontrolle und Therapieevaluation vor. Bisher hat sie 9 Gaben von Nusinersen erhalten, worunter sich zwar ein stabiler Zustand zeigte, sich jedoch die intrathekalen Applikationen bei ausgeprägter Skoliose zunehmend schwieriger gestalteten und sie die nächste geplante stationäre Gabe bereits abgesagt hatte, da die stationären Aufenthalte sie sehr strapazierten. Was empfehlen Sie ihr am ehesten (CT: Computertomographie)?
Sie empfehlen die dringende Fortführung der intrathekalen Therapie mit Nusinersen mit CT-gestützten Gaben.
Sie empfehlen den Abbruch einer medikamentösen Therapie und raten zu Physiotherapie.
Sie raten zu einer Umstellung auf Onasemnogen-Abeparvovec xioi (AVXS-101), da hierbei auch im Erwachsenenalter eine i.v. Gabe zuverlässig möglich ist.
Sie erwägen nach einer Karenz von 120 Tagen nach der letzten Nusinersenapplikation die Therapieinitiierung mit dem oral einzunehmenden Medikament Risdiplam unter regelmäßiger Verlaufskontrolle.
Sie planen direkt die Anlage eines intrathekalen Port- oder Kathetersystems, da eine Fortführung der intrathekalen Nusinersengaben die einzige kausale Therapiemöglichkeit für diese Patientin ist.
Welche Aussage bezüglich Prognosefaktoren der SMA (spinale Muskelatrophie) trifft zu (SMN: „survival of motor neuron“)?
Früh beginnende und intensive Physiotherapie kann die Entwicklung einer SMA verhindern.
Bisher zählen nur Profilin‑1 und -2 zu den protektiven Genen, welche den Schweregrad der SMA beeinflussen können.
Je mehr SMN2-Kopien vorhanden sind, desto weniger schwer ist der Verlauf der SMA-Erkrankung.
Es wird nicht von einer besseren Prognose durch eine frühzeitige Diagnosestellung mithilfe des Neugeborenenscreenings ausgegangen.
Die Lebenserwartung von Patienten mit SMA Typ 3 und 4 ist deutlich reduziert.
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Schloss, N., Wirth, B., Kruse, T. et al. Diagnostik und Therapie der spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Erwachsenen. DGNeurologie 4, 501–515 (2021). https://doi.org/10.1007/s42451-021-00386-8
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DOI: https://doi.org/10.1007/s42451-021-00386-8
Schlüsselwörter
- Erbliche degenerative Erkrankungen des Nervensystems
- SMN-Protein (spinale muskuläre Atrophie)
- SMN-Protein-Mangel
- SMN-assoziierte Therapieoptionen
- Neugeborenenscreening