Abstract
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most frequent motor neuron disease, affecting the upper and/or lower motor neurons. However, extramotor symptoms can also occur; cognitive deficits are present in more than 40% of patients and 5–8% of ALS patients develop frontotemporal dementia. There is no effective treatment for ALS and median survival is 2–3 years after onset.
Amyotrophic lateral sclerosis is a genetically heterogeneous disorder with monogenic forms as well as complex genetic etiology. Currently, complex genetic risk factors are of minor interest for routine diagnostic testing or counseling of patients and their families. By contrast, a monogenic cause can be identified in 70% of familial and 10% of sporadic ALS cases. The most frequent genetic cause is a noncoding hexanucleotide repeat expansion in the C9orf72 gene. In recent years, high-throughput sequencing technologies have helped to identify additional monogenic and complex risk factors of ALS.
Genetic counseling should be offered to all ALS patients and their first- and possibly second-degree relatives, and should include information about the possibilities and limitations of genetic testing. Routine diagnostic testing should at least encompass the most frequently mutated disease genes (C9orf72, SOD1, TDP-43, FUS). Targeted sequencing approaches including further disease genes may be applied. Caution is warranted as the C9orf72 repeat expansion cannot be detected by routine sequencing technologies and testing by polymerase chain reaction (PCR) is failure-prone.
Predictive testing is possible in families in which a genetic cause has been identified, but the limitations of genetic testing (i. e., the problems of incomplete penetrance, variable expressivity and possible oligogenic inheritance) have to be explained to the families.
Zusammenfassung
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Ursächlich ist der Untergang des ersten und/oder zweiten Motoneurons, wobei weitere neuronale Strukturen betroffen sein können. Neben motorischen Befunden können z. B. kognitive Defizite bestehen (mehr als 40 % der Patienten); eine frontotemporale Demenz entwickelt sich bei 5–8 % aller Patienten. Eine ursächliche Therapie gibt es derzeit nicht, die mittlere Überlebenszeit beträgt 2–3 Jahre.
Die ALS ist eine genetisch heterogene Erkrankung mit monogenen Formen und komplex-genetischen Risikofaktoren. Letztere spielen für diagnostische Testungen und bei Beratungen von ALS-Patienten und ihren Familien z. Zt. (noch) eine untergeordnete Rolle. Bei 70 % der familiären und 10 % der sporadischen ALS-Patienten können genetische Untersuchungen dagegen die Diagnose einer monogenen ALS sichern. Eine nichtkodierende Hexanukleotidrepeat-Expansion des C9orf72-Gens ist dabei die häufigste genetische Ursache einer ALS. Hochdurchsatzsequenzierungen haben in den letzten Jahren wesentlich dazu beigetragen, weitere genetische Risikofaktoren der ALS zu identifizieren.
ALS-Patienten sowie erst- und ggf. zweitgradig Verwandten sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der die Möglichkeiten und Limitationen von genetischen Testungen erläutert werden. Eine routinediagnostische Testung sollte zumindest die häufigsten Krankheitsgene (C9orf72, SOD1, TDP-43, FUS) umfassen. Panelanalysen mit weiteren Genen können durchgeführt werden. Einschränkend ist zu erwähnen, dass die Repeatexpansion des C9orf72-Gens durch Sequenzierung in der Regel nicht nachweisbar ist und auch PCR-basierte Analyseverfahren fehleranfällig sind.
Eine gezielte prädiktive Testung ist im Falle eines Mutationsnachweises möglich, wobei die Grenzen der Aussagekraft des genetischen Tests (inkomplette und altersabhängige Penetranz, variable Expressivität, eventuelles Vorliegen mehrerer pathogener Mutationen bei einer Person) verdeutlicht werden müssen.
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