Neue Therapieoptionen für die Leberfibrose

Zusammenfassung

Die Leberfibrose, d. h. die bindegewebige Vernarbung der Leber, stellt die gemeinsame Endstrecke chronischer Lebererkrankungen dar, die unbehandelt zur Zirrhose fortschreiten kann. Der enorme Wissenszuwachs im pathophysiologischen Verständnis der Leberentzündung und -fibrose ermöglicht es nun erstmals, gezielte antifibrotische Therapiestrategien zu verfolgen. Vielversprechende Ansätze umfassen beispielsweise die Modulation von Zelltodmechanismen oder entzündlichen Signalwegen. Daneben wird die Inhibition der Rekrutierung von Entzündungszellen in die Leber, beispielsweise über Chemokin-/Chemokinrezeptor-Antagonisten gegen CCR2 (Cenicriviroc), oder die Inhibition der Aktivierung von Makrophagen, beispielsweise über Galectin-3-Inhibitoren, in präklinischen und frühen klinischen Studien evaluiert. Auch die extrazelluläre Matrix selbst, die vor allem durch Kollagene gebildet und durch Kreuzvernetzungen stabilisiert wird, lässt sich möglicherweise therapeutisch durch Antikörper, z. B. gegen LOXL2 (Simtuzumab), angreifen. Aus einer Phase-II-Studie (FLINT Trial) gibt es vielversprechende Vorergebnisse zum Einsatz des Gallensäurederivats Obeticholsäure in der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis (NASH) mit Fibrose, die nun in einer multizentrischen Phase-III-Studie überprüft werden sollen. Die besondere Bedeutung der Darm-Leber-Achse mit ihren Komponenten Zusammensetzung des Mikrobioms, intestinale Barrierefunktion und Clearancefunktion der Leber für intestinale Endotoxine im portalen Kreislauf bietet denkbare neue therapeutische Optionen. Der Wissenstransfer von der Grundlagenwissenschaft in die klinische Prüfung ist vielversprechend, doch manche Punkte, wie Applikationsdauer, Patientenselektion oder Endpunkte, sind noch nicht abschließend definiert. Daher kann die Wirksamkeit der neuen Therapieansätze erst beurteilt werden, wenn endgültige Studiendaten vorliegen.

Abstract

Liver fibrosis, i. e., excessive hepatic scarring, is a common result of chronic liver diseases and may progress to cirrhosis. Rapidly increasing knowledge on the pathomechanisms of liver inflammation and fibrosis have prompted novel antifibrotic treatment strategies. Promising approaches include the modulation of cell death or inflammatory signaling pathways. Moreover, inhibiting the recruitment inflammatory immune cells into the liver, e. g., via the chemokine receptor CCR2 antagonist cenicriviroc, or inhibiting the inflammatory activation of macrophages, e. g., via galectin-3 inhibitors, are currently being evaluated in preclinical and early clinical studies. Likewise, novel antibodies against LOXL2 (simtuzumab) directly target the extracellular matrix, which is mainly composed of collagen and is stabilized by cross-links. The synthetic bile acid derivate obeticholic acid showed promising results in a phase 2 study (FLINT trial) in patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis, prompting a multicenter phase III trial with this drug. The gut–liver axis is of exceptional relevance for fibrosis progression, and its components including gut microbiota, intestinal barrier function, and scavenger role of the liver for intestinal endotoxins represent additional targets for therapeutic interventions. Although the rapid knowledge transfer from bench to bedside is impressive, many aspects such as application schedule, patient selection, and appropriate end-points are not conclusively defined. Final results from ongoing trials need to be awaited regarding the efficacy of the new antifibrotic therapies.