Effektor-Memory-T‑Zellen in der Pathogenese von ANCA-assoziierten Vaskulitiden

Zusammenfassung

Im peripheren Blut von Patienten mit Anti-Neutrophilen-zytoplasmatischen Autoantikörper (ANCA)-assoziierten Vaskulitiden (AAV) ist eine Expansion von Effektor-Memory-T‑Zellen auffällig. In der expandierten Effektor-Memory-T‑Zell-Population sind verschiedene Subsets nachweisbar wie Th1-Typ-CD4⁺-T‑Zellen ohne kostimulatorische CD28-Expression und Th17-Zellen bei der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischen Polyangiitis (MPA) und Th2-Typ- und Th17-Zellen bei der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Das Zytokinprofil von autoreaktiven Proteinase-3 (PR3)-spezifischen Effektor-Memory-T‑Zellen weist bei der GPA eine Zunahme von Th2-Typ-, Th17- und Th22-Zellfraktionen auf. Eine abnorme Effektor-Memory-CD4⁺-T‑Zell-Stimulierung resultiert aus der aberranten Expression von P-Selektin-Glykoprotein-Ligand‑1, β‑2-Integrin, Chemokinrezeptoren, NKG2D und weiteren aktivierenden Rezeptoren. Die Expression dieser Rezeptoren geht mit einer T‑Zell-Aktivierung und Migration von T‑Zellen in entzündete Gewebe einher. In den entzündlichen Gewebeläsionen akkumulieren zahlreiche T‑Zellen und sezernieren proinflammatorische Zytokine bei AAV. Die T‑Zell-vermittelte Gewebeschädigung korreliert mit dem renalen Outcome, wohingegen die B-Zell-Infiltration nicht mit dem Outcome korreliert. Die Aktivierung von läsionalen CD4⁺NKG2D⁺-Effektor-Memory-T‑Zellen ist Antigen-unabhängig. In vitro entfalten CD4⁺NKG2D⁺-Effektor-Memory-T‑Zellen eine NK-Zell-ähnliche Zytotoxizität gegenüber mikrovaskulären Endothelzellen. Effektor-Memory-T‑Zellen spielen daher eine wichtige Rolle bei der Gewebeschädigung und dem Krankheitsprogress von AAV. Gegen T‑Zellen, speziell Effektor-Memory-CD4⁺-T‑Zellen, gerichtete spezifische Therapien könnten, sequenziell oder in Kombination mit einer B‑Zell-depletierenden Therapie verabreicht, zu einer weiteren Verbesserung des Outcomes und zur Erzielung von Langzeitremissionen bei AAV beitragen.

Abstract

Patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated vasculitides (AAV) have an expansion of effector memory T‑cells in peripheral blood. The enlarged effector memory cell population contains distinct cell subsets, including T‑helper type 1 (Th1) CD4+ T‑cells lacking co-stimulatory CD28 expression and Th17 cells in granulomatosis with polyangiitis (GPA) and microscopic polyangiitis (MPA) and Th2 type and Th17 cells in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA). The cytokine response of autoreactive proteinase 3 (PR3)-specific effector memory T‑cells is skewed towards an increase of Th2 type, Th17 and Th22 cell fractions in GPA. Anomalous effector memory CD4+ T‑cell co-stimulation is suggested by the aberrant expression of P‑selectin glycoprotein ligand‑1, beta‑2 integrin, chemokine receptors, natural-killer group 2 member D (NKG2D) and other activating receptors. The increased expression of these receptors is accompanied by T‑cell activation and migration to inflamed tissues. The T‑cells are abundant and secrete proinflammatory cytokines in inflammatory lesions in AAV. The T‑cell mediated tissue damage correlates with renal outcome, whereas B-cell infiltration does not. Activation of lesional CD4+NKG2D+ effector memory T‑cells is independent of the antigen; moreover, CD4+NKG2D+ effector memory T‑cells display NK-cell-like cytotoxicity towards microvascular endothelial cells in vitro. Thus, effector memory T‑cells play an important role in tissue damage and disease progression in AAV. Sequentially administered or combined with B-cell depleting therapy, T‑cell-directed therapies, especially those directed against effector memory CD4+ T‑cells, may further improve the outcome and help to achieve long-term remission in AAV.