Propranolol inhibits IK(Ado) by competetive A1-receptor interaction

Zusammenfassung.

Einleitung:

Propranolol ist einer der am meisten verwendete β-Blocker in der Klinik und wird experimentell als Antiadrenergikum genutzt. In der Literatur wurde berichtet, dass in bestimmten Patientenkollektiven die Inzidenz von Vorhofflimmern unter Propranolol abnimmt. Seine antiischämischen Eigenschaften sollen antiarrhythmisch wirken. Da die Aktivierung des muskarinergen Kaliumstroms (IK(ACh)) und des ATP abhängigen Kaliumstroms (IK(ATP)) Vorhofflimmern begünstigt, untersuchten wir die Wirkung von Propranolol auf den IK(ACh) und den IK(ATP).

Methodik und Ergebnisse:

Der IK(ACh) wurde mittels Adenosin (Ado) oder Azetylcholin (ACh) aktiviert. Wir nutzten das „whole-cell voltage clamp“ Verfahren zur Erfassung der Ionenströme an isolierten Vorhofmyozyten von Ratten. Angaben erfolgen als Mittelwerte ±SD. Propranolol 50 μM sowie (+)-Propranolol (ein Isomer ohne β-blockierende Eigenschaften) hemmte den IK(Ado) vollständig (n = 6), hingegen war Esmolol signifikant schwächer wirksam. Der IC50 betrug 7 μM (n = 7). Die Strom-Spannungsbeziehung des gehemmten Stromes zeigte eine streng einwärts gleichrichtende Eigenschaft, die typisch für den muskarinergen Kaliumstrom ist. Die Inhibition war innerhalb von wenigen Sekunden reversibel. Der Effekt auf den Azetylcholin und GTP-γ-S induzierten muskarinergen Kaliumstrom war geringer (EC50 29 bzw. 31 μM), die intrazelluläre Applikation von Propranolol zeigte keinerlei Wirkung. Der IK(ATP) war kaum Propranolol sensitiv.

Schlussfolgerungen:

Propranolol hemmt den IK(Ado) unabhängig von der Aktivität der G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Die Inhibition ist nicht an die β-blockierende Eigenschaft der Substanz gebunden und daher unabhängig von der Anwesenheit von β-Mimetika. Der Adenosin induzierte IK(Ado) ist besonders empfindlich; es erscheint eine direkte Hemmung auf A1-Rezeptorebene wahrscheinlich. Als eine Ursache einer Propranolol bedingten Reduktion der Inzidenz von Vorhofflimmern ist die Hemmung des IK(ACh) denkbar. Bei der Anwendung von Propranolol in experimentellen kardiologischen Studien sollte eine mögliche Hemmung des IK(ACh) bei der Interpretation der Resultate berücksichtigt werden.

Summary.

Objectives:

Betablocking agents are known to exert anti-arrhythmic effects in ischemic myocardium due to blockade of myocardial beta-1-receptors. Since adenosine (Ado) induced muscarinic potassium current (IK(Ado)) and ATP sensitive potassium current (IK(ATP)) are discussed to be activated during ischemia we studied the effect of propranolol on IK(Ado) and IK(ATP).

Methods and results:

The effect of propranolol on muscarinic potassium current and IK(ATP) was studied in isolated rat atrial myocytes by means of the whole-cell voltage clamp tech- nique. Propranolol (50 μM) completely inhibited IK(Ado). IC50 was 7 μM. Inhibition of acetylcholine induced current (IK(ACh)) and GTP-γ-S induced muscarinic potassium current was less potent (IC50 29 μM and 31 μM respectively). Propranolol was active from the outside only. Intracellular application did not significantly affect muscarinic potassium current. (+)-propranolol, an isomer without beta-blocking properties, was as effective as (±)-propranolol. The inwardly rectifying potassium current IK(ATP) showed minor sensitivity to the compound (10% current reduction, propranolol 50 μM).

Conclusions:

Propranolol inhibits IK(Ado). Inhibition is not due to beta-receptor blockade. Predominantly an interaction with A1-receptors seems to be involved. The observations in part might explain the anti-arrhythmic properties of the drug in ischemic/fibrillating myocardium based on the prolongation of refractoriness.