Hämatopoietische Stammzellen und neoplastische Erkrankungen des hämatopoietischen Systems

Zusammenfassung

Pluripotente hämatopoietische Stammzellen zeichnen sich durch ihre extensive Selbsterneuerungskapazität und ihr spezifisches lymphohämatopoietisches Differenzierungspotenzial aus. Eine Störung in der Balance zwischen Proliferation und Differenzierung kann zu einer klonalen Selektion einer Stammzelle und so zu einer Progression und neoplastischen Entartung führen. Unter dieser Annahme entsteht eine myeloproliferative Erkrankung durch die Aberration einer hämatopoietischen Stammzelle. Dies ist für die akuten myeloischen Leukämien leicht nachvollziehbar. Klonalitätsanalysen haben jedoch deutlich gemacht, dass eine signifikante Minderheit von Patienten mit einer Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph^–) chronischen myeloproliferativen Erkrankung (CMPE) oder einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) eine polyklonale Hämatopoiese bietet. Der Nachweis eines molekularen Stammzelldefektes ist für diese Entitäten daher schwierig zu führen. Im Hinblick auf die CMPE spricht die Hypersensitivität von Vorläufer- und Endzellen gegenüber einer Reihe von Wachstumsfaktoren indirekt für eine konstitutive Aktivierung von bestimmten, an der Signalübermittlung beteiligten Faktoren. Spezifische chromosomale Aberrationen vorwiegend in Form balancierter Translokationen bei einzelnen Varianten, die vielfach zur Rearrangierung eines Transkriptionsfaktors und/oder konstitutiv aktiver Proteintyrosinkinasen führen, unterstützen diese Hypothese. Das klassische Beispiel einer spezifischen Translokation betrifft die t(9;22)-bcr-abl-Aberration bei der chronischen myeloischen Leukämie, weiterhin treten vor allem Deletionen und Trisomien gehäuft bei diesen Krankheiten auf. Der Einfluss dieser molekularen Defekte auf die klonale Expansion und die Progression der Erkrankungen ist bislang nicht geklärt. Ein genaueres molekulares Verständnis des Prozesses der Stammzellhomöostase wird in Zukunft die Analyse der Fehlregulationen, die hämatologische Neoplasien initiieren, verbessern.

Abstract

Pluripotent hematopoietic stem cells have been defined as cells with extensive self-renewal capacity and lympho-hematopoietic differentiation potential. Clonal selection of a stem cell as a first step in the progression to neoplasia can be achieved by an alteration of this self-renewal potency. Our current unterstanding of the pathogenesis of the myeloproliferative disorders including acute myeloid leukemias, chronic myeloproliferative disorders (CMPD) and myelodysplastic syndromes (MDS), is based on the assumption that they represent a clonal disorder resulting from transformation of a hematopoietic stem cell. However, when performing methods for determining X-chromosome inactivation in female patients as a clonality marker, a significant minority of the patients with Philadelphia chromosome negative (Ph^–) CMPD and MDS exhibit polyclonal proliferation. The implications of these results are not yet clarified and the lack of a proven target cell impairs the understanding of the underlying molecular defect. In this context, altered response to cytokine stimulation in vitro provides indirect information concerning molecular dysregulation. A subset of patients with MPD present with translocations that facilitate molecular investigation and clonality proof. They nearly always result in rearrangements of at least one transcription factor gene. Most of these fusion genes are constitutively active, sending out continuous proliferative and antiapoptotic signals or activate an overlapping set of signalling pathways. The classical example for a balanced translocation is the t(9;22) bcr-abl aberration in chronic myelogeneous leukemia. Many other karyotypic abnormalities have also been associated with CMPD and MDS and involve deletions of chromosomes 20q, 13q, 1q, 7q and 5q as well as trisomy of 8 and 9. Our increased understanding of the hematopoietic stem cell compartment and the molecular basis of regulation of its self-renewal and differentiation bears a direct impact on our understanding of leukemia evolution and progression.