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Molekulare Diagnostik des Harnblasenkarzinoms – praktische Auswirkungen

Molecular diagnostics of bladder cancer—practical ramifications

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Zusammenfassung

Beim Harnblasenkarzinom wird zukünftig die Präzisionsmedizin mit spezifischen molekularen Therapien eine wichtige Rolle spielen. Dies umfasst sowohl Einzelgenveränderungen (z. B. FGFR3) als auch Multigenanalysen bei austherapierten Patienten, seltenen Karzinomsubtypen und ungewöhnlichen Verläufen. Die Analysen können am formalinfixierten Patientenmaterial durchgeführt werden und sollten im Rahmen eines molekularen Tumorboards interdisziplinär diskutiert werden, um Patienten entweder spezifischen Therapien zuzuführen, diese in Studien einzuschleusen oder Empfehlungen für Härtefallprogramme und individuelle Heilversuche aussprechen zu können. Die Vergütung der molekularen Diagnostik ist dabei überwiegend für den ambulanten Bereich in Deutschland gut abgebildet. Die Übernahme der Therapiekosten muss dabei jedoch aktuell bei den Kostenträgern begründet beantragt werden.

Abstract

In the future, precision medicine with agents targeting specific genetic alterations will play an important role in bladder cancer. This includes both single genetic alterations (e.g. FGFR3) and gene panel analyses in patients with no further therapeutic options, rare cancer subtypes or unusual clinical courses. These molecular analyses can be carried out on formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples and the results should be discussed in interdisciplinary molecular tumor boards in order to either recommend approved targeted therapies or suggest patients for molecular-based clinical trials, compassionate use programs or off-label use of drugs. The remuneration of molecular diagnostics is largely well-represented for the outpatient sector in Germany; however, the covering of treatment costs must currently be approved by the health insurances.

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Urologische Klinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München (LMU), München, Deutschland

    Gerald B. Schulz & Christian G. Stief

  2. Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar, Deutschland

    Matthias Saar

  3. Klinik für Urologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland

    Matthias Saar & Thomas-Alexander Vögeli

  4. Studienpraxis Urologie, Nürtingen, Deutschland

    Tilman Todenhöfer

  5. Institut für Pathologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Deutschland

    Ruth Knüchel &  Nadine T. Gaisa

Authors
  1. Gerald B. Schulz
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  2. Christian G. Stief
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  3. Matthias Saar
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  4. Thomas-Alexander Vögeli
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  5. Tilman Todenhöfer
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  6. Ruth Knüchel
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  7. Nadine T. Gaisa
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Corresponding author

Correspondence to Nadine T. Gaisa.

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Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

G.B. Schulz: Finanzielle Interessen: Honorare: Astellas, MSD, Roche. Patente, Geschäftsanteile, Aktien o. Ä. an einer im Medizinbereich aktiven Firma: MSD: interpersonell. Nichtfinanzielle Interessen: Arzt im Team Ambulante Uro-Onkologie, Urologische Klinik und Poliklinik, LMU München. C.G. Stief: Finanzielle Interessen: C.G. Stief gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor der Urologischen Klinik, LMU, München. Mitgliedschaften: Wissenschaftsrat, Leopoldina. M. Saar: Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: Janssen-Cilag, investigator initiated study. – Vertragshonorar: Janssen, Roche, Sanofi, Ipsen, Bayer, Reisekosten: Astellas, Janssen, Ipsen. – Advisory Board: Bayer, Sanofi. Nichtfinanzielle Interessen: Seit 2006: Urologe am UKS, Homburg/Saar, derzeit Direktor der Klinik für Urologie, Uniklinik RWTH Aachen, Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU), European Association of Urology (EAU), German Association of Residents in Urology (GesRU), Deutsches Prostatakarzinom-Konsortium (DPKK), Südwestdeutsche Gesellschaft für Urologie (SWDGU). T.-A. Vögeli: Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: ja, ohne Angaben. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor, Klinik für Urologie, Uniklinik RWTH Aachen. T. Todenhöfer: Finanzielle Interessen: Referent, Berater: Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BMS, Ipsen, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi. Nichtfinanzielle Interessen: Prüfarzt, Studienpraxis Urologie, Nürtingen. R. Knüchel: Finanzielle Interessen: Reisekosten, Honorar für Beratungstätigkeit bei Advisory Boards: AstraZeneca, MSD, Roche, Novartis. Nichtfinanzielle Interessen: Direktorin, Institut für Pathologie, Uniklinikum RWTH Aachen, Fachkollegiat DFG, Bonn, ärztl. Leiterin, MVZ der Uniklinik Aachen, Wissenschaftlicher Beirat, LKR-NRW. N.T. Gaisa: Finanzielle Interessen: Die Fa. Janssen-Cilag hat N.T. Gaisa eine finanzielle Unterstützung (Sachkosten, Personalkosten) einer molekularen Studie zu alternativen therapeutischen Targets beim Harnblasenkarzinom (ATTICI-Studie) zugesagt. Bislang sind die Verträge jedoch noch nicht unterschrieben. – Referentenhonorar: AstraZeneca, Bayer, Zytomed. – Beraterhonorar für Ad-Board: Janssen-Cilag, AstraZeneca. Nichtfinanzielle Interessen: Oberärztin, Leiterin Lehr- und Forschungsgebiet onkologische Pathologie, RWTH Aachen. Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Internationale Akademie für Pathologie, BRIDGE e.V., DFBK, e.V. Arbeitsgemeinschaft Uropathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (Sprecherin).

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

M.-O. Grimm, Jena

A. Gross, Hamburg

L.-M. Krabbe, Münster

C.-G. Stief, München

in Zusammenarbeit mit

der Akademie

der Deutschen Urologen

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CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Was muss bei der Indikationsstellung für eine molekulare Diagnostik bei Harnblasenkarzinompatienten beachtet werden?

Eine Aufklärung über realistische Ziele und Erwartungen an die Molekulardiagnostik ist essenziell.

Häufige histologische Tumorvarianten und typische klinische Verläufe sind Beispiele für gute Indikationen.

Der körperliche Allgemeinzustand ist bei der Indikationsstellung zur molekularen Untersuchung unbedeutend.

Eine molekulare Diagnostik sollte vor Beginn der Standardleitlinientherapie durchgeführt werden.

Die molekulare Diagnostik kann in jedem pathologischen Institut durchgeführt werden.

Was bedeutet der Begriff „Panel-Sequenzierung“?

Das „targeted panel sequencing“ umfasst im klinischen Setting mindestens 1000 Gene.

Technisch beruht das „targeted panel sequencing“ auf der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH).

„Targeted panel sequencing“ untersucht neben genetischen Alterationen auch histologische Veränderungen.

„Metabolomics“ ist eine etablierte Methode im Rahmen des „panel sequencing“.

Das „targeted panel sequencing“ umfasst Gene, welche eine mögliche klinisch-therapeutische Relevanz haben.

Für welche molekular gestützte Therapie ist (in den USA)/wird voraussichtlich künftig (in Europa) beim Harnblasenkarzinom eine molekulare Diagnostik am ehesten notwendig?

Enfortumab-Vedotin

FGFR(„fibroblast growth factor receptor“)-Inhibitoren

Sacituzumab-Govitecan

Hormonrezeptorinhibitoren

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Was ist bei der Durchführung einer molekularen Diagnostik bei Harnblasenkarzinompatienten wichtig zu beachten?

Eine auf NGS („next generation sequencing“) basierende molekulare Diagnostik erfordert stets die Gewinnung von Frischmaterial.

Für eine molekulare Diagnostik sollte möglichst aktuelles Gewebe verwendet werden.

Die Ergebnisse einer molekularen Diagnostik liegen schnell vor und können sehr zeitnah im molekularen Tumorboard (MTB) besprochen werden.

Zwischen dem Tumorgewebe vor und nach einer Therapie sowie zwischen Primärtumor und Metastasen gibt es genetisch keine Unterschiede.

Eine Sequenzierung aller Exome („whole exome sequencing“) stellt den aktuellen Standard dar, welcher von MTB gefordert wird.

Welche Aussage zum molekularen Tumorboard (MTB) ist richtig?

Das MTB setzt sich vorrangig aus Molekularbiologen und Bioinformatikern zusammen.

Eine molekulare Subtypisierung des Harnblasenkarzinoms ist Voraussetzung für eine weitergehende Mutationsdiagnostik.

Genetische Alterationen werden in einem MTB nach Kategorien bewertet, ob bereits spezifische Medikamente hierfür zugelassen wurden und verfügbar sind.

Die Mehrzahl der in einem MTB besprochenen Patienten erhält eine Therapieempfehlung.

Eine humangenetische Beratung ist Voraussetzung für die Besprechung im MTB.

Welche der Therapien adressiert zielgerichtet eine passende genetische Alteration?

Erdafitinib ist ein von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassener Pan-FGFR(„fibroblast growth factor receptor“)-Inhibitor.

Olaparib ist ein Nectin-4-Antikörper, der das Gesamtüberleben verbessern konnte.

Trastuzumab ist ein zugelassener PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitor.

Everolimus gehört zu den CTLA(„cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein“)-4-Inhibitoren und wird mit PD-1(„programmed cell death protein 1“)/PD-L1(„programmed cell death ligand 1“)-Inhibitoren kombiniert.

Envortumab-Vedotin bindet an GATA3 beim luminalen Harnblasenkarzinom.

Wie wird eine molekulare Diagnostik oder Therapie bei Harnblasenkarzinompatienten finanziert?

Die molekulare Diagnostik wird im stationären Bereich extra vergütet.

Der Versicherungsstatus des Patienten spielt bei der Kostenübernahme keine Rolle.

Die Vergütungssituation ist bundesweit einheitlich geregelt und strukturell gleich abgebildet.

Ein individueller Heilversuch kann nach Ausschöpfen aller Therapieoptionen bei der Krankenkasse beantragt werden.

Neue molekulare Therapien können nur im nichtstationären Setting verabreicht werden.

Welche der folgenden Begleiterkrankungen ist ein häufiges Ausschlusskriterium für klinische Studien im Bereich des Urothelkarzinoms?

Schilddrüsenunterfunktion

Alter über 65 Jahre

Männliches Geschlecht

ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-Status 1

Aktuelle Zweittumorerkrankung

Welche der folgenden Substanzgruppen werden aktuell für das nichtmuskelinvasive Blasenkarzinom in klinischen Studien untersucht?

Checkpoint-Inhibitoren

Radiopharmazeutika

Bispezifische Antikörper

Intravenöses Cisplatin

Intravesikale Formalinapplikation

Welchen Nutzen hat die molekulare Diagnostik bei Harnblasenkarzinompatienten?

Die molekulare Testung führt zu einer besseren Therapieansprechrate.

Durch die molekulare Diagnostik werden die Studienergebnisse invalide.

Die molekulare Diagnostik verkürzt die Zeit bis zum Therapiestart.

Studienoptionen nach molekularer Diagnostik sind stets entitätsunabhängig.

Molekulare Veränderungen berechtigen nicht zur Teilnahme an Härtefallprogrammen.

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Schulz, G.B., Stief, C.G., Saar, M. et al. Molekulare Diagnostik des Harnblasenkarzinoms – praktische Auswirkungen. Urologe 60, 1349–1358 (2021). https://doi.org/10.1007/s00120-021-01640-3

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