Hintergrund und Fragestellung

Eine zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) ist im höheren Lebensalter bei 20–40 % der Bevölkerung, bei Patientinnen mit Demenzerkrankungen sogar bei etwa 50–60 % nachweisbar [1]. Manifestationsformen der CAA sind intrazerebrale Lobärhämatome, subkortikale und kortikale Mikroblutungen (CMB), fokale Subarachnoidalblutungen und eine kortikale superfizielle Siderose (cSS), welche ein Residdum einer vorangegangenen fokalen Subarachnoidalblutng darstellt [2]. Neben dem Vorliegen einer disseminierten cSS und einer stattgehabten intrazerebralen Blutung (ICB) sind die Dauer und Art einer oralen Antikoagulation bedeutsame Prädiktoren für die Entwicklung einer ICB bei Patientinnen mit einer CAA [2]. Die orale Antikoagulation bei Patientinnen mit CAA stellt daher eine besondere therapeutische Herausforderung dar [2]. Die Assoziation der CAA zu Lobärblutungen, eine hohe ICB-Mortalität bei CAA und die hohe ICB-Rezidivneigung erfordern eine strenge und interdisziplinäre Risiko-Nutzen-Abwägung [2,3,4,5], was sowohl für die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern als auch für direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) und für die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin gilt [2].

ASS erhöht in multivariaten Analysen das Risiko für eine Rezidiv-ICB bei Patientinnen mit CAA (HR 3,95, 95 %-KI 1,6–8,3; p = 0,021; [6]). Darüber hinaus ist die Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern bei Patientinnen > 60 Jahre mit einer höheren Prävalenz von CMB assoziiert [7]. 74 von 6045 Patientinnen (1,22 %) > 55 Jahre mit Vorhofflimmern entwickelten nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer mit einem oralen Antikoagulans oder einer Thrombozytenaggregationshemmung von 6 Jahren eine nichttraumatische ICB, wovon 51,4 % die diagnostischen Kriterien einer möglichen oder wahrscheinlichen CAA erfüllten [8]. Dabei waren keine Mortalitätsunterschiede zwischen der Thrombozytenaggregations- und der oralen Antikoagulationsgruppe feststellbar [8]. Die orale Antikoagulation mit Phenprocoumon bzw. Warfarin bei Patientinnen mit CAA erhöht das ICB-Risiko und die ICB-assoziierte Mortalität [9,10,11] und sollte daher unter Nutzen-Risiko-Abwägung indiziert werden. Bspw. kann bei speziellen Indikationen (z. B. mechanischer Aortenklappenersatz) die Indikation zu einer oralen Antikoagulationstherapie eher gestellt werden [2]. Das therapeutische Management bei einer Komorbidität von CAA und Vorhofflimmern ist aktuell unzureichend evidenzbasiert [12] und gleichzeitig von wachsender demografischer Bedeutung [3, 13]. Der interventionelle Vorhofohrverschluss stellt hier eine möglicherweise wirksame und hinsichtlich des ICB-Risikos sicherere therapeutische Alternative dar [12, 14, 15].

Neben dem Auftreten einer ICB kann die CAA auch in Form eines kognitiven Abbaus und transienter fokal-neurologischer Episoden (TFNE) in Erscheinung treten [16, 17]. TFNE sind klinisch schwer von transienten ischämischen Attacken (TIA) zu differenzieren [17], prädizieren jedoch ein hohes Rezidiv-ICB-Risiko, weshalb diese Differenzierung von hoher therapeutischer Relevanz ist [17]. Patientinnen mit zurückliegender ICB, mit kognitivem Abbau und TFNE sollten vor Beginn einer Thrombozytenaggregationshemmung oder oralen Antikoagulation daher eine MRT des Neurokraniums erhalten, um mögliche Korrelate einer CAA zu erkennen [2, 3].

Vor dem Hintergrund der hohen CAA-Prävalenz bei Patientinnen mit Demenzerkrankungen und dem erhöhten Blutungsrisiko unter gerinnungshemmender Medikation bei komorbider CAA untersucht diese retrospektive Analyse die Häufigkeit der CAA und einer gerinnungshemmenden Medikation in einer Kohorte von Patientinnen mit kognitiven Störungen. In einem zweiten Schritt werden explorativ Zusammenhänge zwischen dem Vorliegen einer gerinnungshemmenden Medikation und dem Vorhandensein bildmorphologischer CAA-Parameter analysiert.

Studiendesign und Untersuchungsmethoden

Studienteilnehmer

In dieser retrospektiven Analyse analysierten wir Patientinnen aus dem Dresdner Universitäts DemenzCentrum (UDC), die sich zwischen Februar 2016 und Dezember 2020 erstmals zur Demenzdiagnostik inklusive einer MRT des Neurokraniums mit Gradientenechosequenz [18] vorstellten. Eingeschlossen wurden konsekutive Patientinnen mit den Diagnosen einer subjektiven kognitiven Störung („subjective cognitive decline“ [SCD]; [19, 20]), eines nichtamnestischen MCI (naMCI), eines amnestischen MCI (aMCI; [21, 22]), einer Demenz vom Alzheimer-Typ (AD; [23, 24]), einer gemischten Demenz (MD) oder einer vaskulären Demenz (VD; [25]). Im Rahmen der Aktendurchsicht wurde ermittelt, ob und welche gerinnungshemmende Medikation zum Vorstellungszeitpunkt bestand. Die Patientinnen wurden dementsprechend kategorisiert: 1) keine gerinnungshemmende Medikation; 2) Thrombozytenaggregationshemmung oder 3) orale Antikoagulation (direkte orale Antikoagulanzien [DOAK] oder Vitamin-K-Antagonisten). Ein positives Ethikvotum der lokalen Ethikkommission lag vor (BO-EK-120022021).

MRT-Evaluation und CAA-Diagnose

Die cMRT-Datensätze wurden durch eine erfahrene Neuroradiologin (JL) hinsichtlich des Vorliegens und des Ausmaßes CAA-spezifischer MRT-Biomarker analysiert. CMB wurden entsprechend ihrer Anzahl kategorisiert (0, 1, 2–4, 5–10, 10–50, > 50) und die cSS wurde unterteilt in abwesend oder fokal (< 4 Sulci). Die Diagnose einer möglichen bzw. wahrscheinlichen CAA wurde gemäß den modifizierten Boston-Kriterien gestellt [26,27,28]. Für die gegenständliche Analyse wurden aus der Gesamtkohorte nur die Probanden berücksichtigt, für die Angaben zu einer gerinnungshemmenden Medikation vorlagen. Eine Datenanalyse der CAA-Prävalenz und des CAA-Einflusses auf kognitive Parameter in der gesamten Studienkohorte unabhängig von einer gerinnungshemmenden Medikation befindet sich aktuell (Stand 31.07.2023) anderweitig unter Review.

Statistische Auswertung

Demografische und klinische Charakteristika werden mittels Mittelwerten und Standardabweichungen (SD) für kontinuierliche Variablen und mittels absoluter und relativer Häufigkeiten für kategoriale Variablen beschrieben. In Abhängigkeit von Datenniveau und -verteilung wurden t‑Tests, Chi-Quadrat-Tests und ANOVAs durchgeführt. Die Zusammenhänge zwischen gerinnungshemmender Medikation und Anzahl von CMB sowie Ausprägungsgrad der cSS wurden mittels Chi-Quadrat-Test analysiert. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm IBM SPSS Statistics für Windows, Version 28.

Ergebnisse

Im Beobachtungszeitraum wurden 458 konsekutive Patientinnen mit den oben genannten kognitiven Diagnosen (209 männlich, 249 weiblich) in die Analyse eingeschlossen, die eine cMRT mit Gradientenechosequenz erhalten haben. Das Durchschnittsalter betrug 73,2 ± 9,9 Jahre, 44 Patientinnen (9,6 %) erhielten die Diagnose einer SCD, bei 40 Patientinnen (8,7 %) wurde ein naMCI und bei 182 (39,7 %) ein aMCI diagnostiziert. 120 Patientinnen (26,2 %) erhielten die Diagnose einer AD und bei 68 (14,8 %) wurde eine MD diagnostiziert. Vier Patientinnen (0,9 %) erhielten die Diagnose einer VD (Tab. 1).

Tab. 1 Übersicht zu demografischen Charakteristika, zur Häufigkeit verschiedener kognitiver Diagnosen, CAA und oraler Antikoagulation
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Insgesamt wurde bei 109 Patientinnen (23,8 %) eine mögliche oder wahrscheinliche CAA nachgewiesen (mögliche CAA bei 40 Patientinnen [8,7 %]; wahrscheinliche CAA bei 69 Patientinnen [15,1 %]), wobei Patientinnen mit möglicher und wahrscheinlicher CAA älter waren als diejenigen ohne CAA (p < 0,001). Besonders hohe Prävalenzen einer möglichen und wahrscheinlichen CAA wurden bei Patientinnen mit aMCI (39,4 %) sowie bei Patientinnen mit gemischter Demenz (28,4 %) ermittelt, wobei die CAA-Prävalenz über die diagnostischen Gruppen hinweg inhomogen verteilt war (p < 0,001).

Von den 458 Patientinnen bestand insgesamt bei 124 (27,1 %) eine Thrombozytenaggregationshemmung (davon bei 2 Patientinnen eine duale Thrombozytenaggregationshemmung), bei 46 (10,0 %) eine Antikoagulation mit einem DOAK und bei 11 (2,4 %) eine Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (alle mit Phenprocoumon). Von den 109 Patientinnen mit möglicher oder wahrscheinlicher CAA hatten 30,3 % eine Thrombozytenaggregationshemmung, 12,8 % eine orale Antikoagulation mit einem DOAK und 3,7 % waren mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon) antikoaguliert. Insgesamt bestand bei 46,8 % aller Patientinnen mit möglicher oder wahrscheinlicher CAA eine gerinnungshemmende Therapie (siehe Tab. 1 und 2).

Tab. 2 Übersicht zu Häufigkeit und Art einer oralen Antikoagulation in den Gruppen mit und ohne CAA
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Die Anzahl kortikaler und subkortikaler Mikroblutungen war bei Patientinnen unter gerinnungshemmender Medikation höher als bei Patientinnen ohne Gerinnungshemmung, aber insgesamt war die Anzahl an Mikroblutungen pro Patientin in der gesamten Kohorte gering (siehe Tab. 3). Während die Häufigkeit kortikaler und subkortikaler Mikroblutungen in der Gruppe ohne gerinnungshemmende Medikation bei 20,9 % lag, fand sich die größte Häufigkeit unter Einnahme von DOAK (37,0 %), gefolgt von der Vitamin-K-Antagonisten-Gruppe (27,3 %) und der Gruppe unter Thrombozytenaggregationshemmung (26,6 %). Es bestand eine Assoziation zwischen dem Vorliegen einer gerinnungshemmenden Medikation (Thrombozytenaggregationshemmung, DOAK oder Vitamin-K-Antagonist) und der Anzahl kortikaler und subkortikaler Mikroblutungen (Tab. 3; p = 0,047).

Tab. 3 Übersicht zur Häufigkeit kortikaler und subkortikaler Mikroblutungen (CMB) und zur Art der oralen Antikoagulation
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Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen dem Vorhandensein einer gerinnungshemmenden Therapie und der cSS-Last fand sich keine erhöhte cSS-Häufigkeit unter gerinnungshemmender Medikation (p = 0,634; siehe Tab. 4). Eine disseminierte cSS fand sich in der gesamten Kohorte nicht. Die Häufigkeit einer fokalen cSS war bei Patientinnen ohne gerinnungshemmende Therapie (2,9 %) ähnlich hoch wie bei Patientinnen unter Thrombozytenaggregationshemmung (2,4 %) und DOAK (2,2 %). Die größte Häufigkeit bestand bei Patientinnen unter Vitamin-K-Antagonist (9,1 %; siehe Tab. 4).

Tab. 4 Übersicht zur Häufigkeit einer fokalen superfiziellen Siderose und Art der oralen Antikoagulation
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Diskussion

Diese retrospektive Datenanalyse verdeutlicht die hohe Prävalenz einer möglichen und wahrscheinlichen CAA bei Patientinnen mit kognitiven Störungen. Insbesondere bei Patientinnen mit den Diagnosen eines aMCI (39,4 %), einer MD (28,4 %) und einer AD (18,4 %), bei denen im Gegensatz zu den Diagnosen SCD, naMCI und VD am ehesten eine Alzheimer-Pathologie anzunehmen ist, war die Prävalenz einer komorbiden CAA hoch. Auch wenn die Boston-Kriterien nur für Patienten mit ICB validiert sind, bedeutet dies in der klinischen Praxis, dass das Vorliegen einer CAA bei älteren Patientinnen mit kognitiven Störungen in Betracht gezogen und die Durchführung einer kraniellen MRT mit Gradientenechosequenz in derartigen klinischen Konstellationen erwogen werden sollte. Darüber hinaus illustrieren die Daten die Häufigkeit einer gerinnungshemmenden Medikation bei Patientinnen mit einer möglichen oder wahrscheinlichen CAA. So bestand in der untersuchten Kohorte bei 30,3 % der Patientinnen mit bildgebenden Kriterien einer CAA eine Thrombozytenaggregationshemmung, bei 12,8 % eine Behandlung mit einem DOAK und bei 3,7 % eine Vitamin-K-Antagonisten-Therapie.

Aktuelle Daten zeigen, dass das ICB-Risiko bei Patientinnen mit zerebralen Mikroblutungen per se und unabhängig von einer oralen Antikoagulation erhöht ist und dass dieses Risiko von der Anzahl der Mikroblutungen abhängt [29]. Vor diesem Hintergrund sollte bei der Indikationsstellung für eine orale Antikoagulation bei CAA das Basisrisiko für ICB durch den Ausprägungsgrad CAA-spezifischer Läsionen Berücksichtigung finden.

In unserer Kohorte wiesen Patientinnen unter oraler Antikoagulation insgesamt mehr kortikale und subkortikale Mikroblutungen auf als Patientinnen ohne orale Antikoagulation, wobei die Anzahl der Mikroblutungen pro Patientin in der untersuchten Kohorte insgesamt gering war. Ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer gerinnungshemmenden Therapie und einer größeren Häufigkeit einer cSS ließ sich nicht nachweisen, wobei eine fokale cSS mit 9,1 % am häufigsten in der Vitamin-K-Antagonisten-Gruppe nachweisbar waren. Dass insgesamt nicht ein einziger Fall einer disseminierten Siderose auftrat, ist wahrscheinlich der insgesamt doch limitierten Fallzahl geschuldet. Möglicherweise besteht aber auch ein Bias dadurch, dass es sich bei den Probanden primär um Patienten mit kognitiven Störungen handelte, die sich möglicherweise in einem noch frühen CAA-Erkrankungsstadium befanden.

Eine CAA wird in einem beträchtlichen Anteil nichttraumatischer ICB-Fälle als ursächlich angenommen [2]. Zudem sind spontane ICB bei bestehender CAA mit einer hohen Mortalität assoziiert [2]. Dauer und Art der oralen Antikoagulation stellen dabei bedeutsame Prädiktoren für die Entwicklung einer ICB bei bestehender CAA dar [2]. Insbesondere die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten erhöht das ICB-Risiko bei Patientinnen mit CAA um den Faktor 7–10 und die ICB-assoziierte Mortalität um 60 % [9,10,11]. Die aktuell begrenzte Datenlage lässt auch eine Risikoerhöhung für ICB bei vorliegender CAA unter Therapie mit DOAK sowie unter Thrombozytenaggregationshemmung vermuten [2]. Vor diesem Hintergrund sensibilisieren die vorliegenden Daten für die demografisch bedeutsamer werdende Koinzidenz einer oralen Antikoagulation und einer CAA, insbesondere bei Patientinnen mit begleitenden kognitiven Störungen. In Anbetracht bestehender therapeutischer Alternativen zur oralen Antikoagulation in bestimmten klinischen Situationen, beispielsweise in Form eines interventionellen Vorhofohrverschlusses, sind diese Daten wichtig, um Behandler auf diese Koinzidenz aufmerksam zu machen, damit diese therapeutischen Alternativen in entsprechenden Situationen geprüft bzw. in Studien weiter evaluiert werden. Bisherige Studienergebnisse legen nahe, dass der Vorhofohrverschluss eine effektive und sichere Alternative zur Antikoagulation darstellt [30]. Anzumerken ist jedoch, dass Patienten mit hohem Blutungsrisiko in den ersten Studien ausgeschlossen wurden und dass aktuell keine einheitlichen Empfehlungen bezüglich der postinterventionellen Thrombozytenaggregationshemmung existieren [30].

Patientinnen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko erhalten häufiger eine gerinnungshemmende Therapie, weisen aber gleichzeitig ein erhöhtes Risiko für zerebrale Mikroblutungen auf [7]. Neben diesem „confounding-by-indication bias“ limitieren ein häufig retrospektives Design ähnlicher Untersuchungen und eine zeitlich unzureichend definierte Hämosiderinnachweisdauer in möglicherweise vor Therapiebeginn vorbestehenden zerebralen Mikroblutungen Aussagen zu Kausalzusammenhängen zwischen oraler Antikoagulation und CAA-spezifischer Läsionslast [2, 7].

Neben diesen auch in unserer Analyse gegenständlichen Limitationen ist außerdem darauf zu verweisen, dass in der untersuchten Kohorte weder die Indikation für die jeweilige gerinnungshemmende Therapie noch die vorbestehende Dauer der oralen Antikoagulation miterfasst wurde, was die Aussagen zu Zusammenhängen zwischen dem Vorliegen einer gerinnungshemmenden Therapie und der Häufigkeit von kortikalen und subkortikalen Mikroblutungen bzw. cSS relativiert. Ferner begrenzen fehlende Informationen zum bildgebenden Verlauf, wie z. B. zu vorbestehenden Mikroblutungen, und somit zum tatsächlichen Blutungsrisiko im Verlauf Aussagen zu diesen Zusammenhängen. In Übereinstimmung mit anderen Daten lässt diese Untersuchung jedoch vermuten, dass eine orale Antikoagulation mit häufigeren kortikalen und subkortikalen Mikroblutungen vergesellschaftet ist, was sich in der untersuchten Kohorte für cSS nicht nachweisen ließ.

Diese Analyse von Real-life-Daten aus der klinischen Versorgungsrealität beschreibt somit primär die Häufigkeit der CAA bei älteren Patientinnen mit kognitiven Störungen sowie die Häufigkeit der Koinzidenz von CAA und gerinnungshemmender Therapie.

Fazit für die Praxis

  • Die CAA ist insbesondere bei älteren Patientinnen mit kognitiven Störungen häufig und sollte vor Beginn einer gerinnungshemmenden Therapie in Betracht gezogen werden.

  • Bei älteren Patientinnen mit kognitiven Störungen sollte die Durchführung einer MRT mit hämsensitiven, suszeptibilitätsgewichteten MRT-Sequenzen (SWI, GRE etc.) erwogen werden, um eine evtl. vorliegende CAA zu detektieren.

  • Eine gerinnungshemmende Therapie ist in der klinischen Praxis bei Patientinnen mit bildgebenden Kriterien einer CAA häufig.

  • Daten zu Kausalzusammenhängen zwischen dem Vorliegen einer oralen Antikoagulation und der CAA-spezifischen Blutungslast sind zum aktuellen Zeitpunkt aus methodischen Gründen begrenzt.