Geschlechtsspezifische Unterschiede in Disposition und Verlauf zahlreicher Infektionskrankheiten sind aus vielen klinischen Studien ersichtlich [13]. Frauen zeigen eine stärkere humorale und zelluläre Immunantwort auf Infektionen oder Antigenstimulation im Vergleich zu Männern [11]. Jedoch bedingt diese stärkere Immunantwort auch häufiger eine aberrante Entzündungsreaktion, die einen Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen darstellt [2]. Genetische, epigenetische und hormonelle Determinanten der Immunität sind daher zu berücksichtigen.

Im Kontext geschlechtsspezifischer Unterschiede sind zunächst die Unterschiede zwischen biologischem Geschlecht („sex“) und sozialem Geschlecht („gender“) zu klären, die nicht selten fälschlicherweise synonym verwendet werden. Unter ersterem versteht man die biologischen Unterschiede zwischen Personen, etwa die Verteilung der Geschlechtschromosomen (XX vs. XY), Sexualhormone sowie primäre und sekundäre Geschlechtsmerkmale. Das soziale Geschlecht bezeichnet hingegen die Geschlechtsidentität und die soziale Geschlechterrolle. In den meisten Fällen entspricht das biologische dem sozialen Geschlecht, jedoch sollte sowohl das biologische als auch das soziale Geschlecht als Kontinuum verstanden werden, um Intersexualität, beispielsweise durch die Ausprägung männlicher und weiblicher Geschlechtsorgane, sowie chromosomale Aberrationen wie beim Turner- (X0) oder Klinefelter-Syndrom (XXY) abzubilden und Transmenschen zu berücksichtigen. Das soziale Geschlecht und die damit kulturell und sozial bedingten Verhaltensweisen spielen eine Rolle bei Infektionskrankheiten, etwa durch unterschiedliche Exposition gegenüber Pathogenen durch Berufswahl und Freizeitaktivitäten, sowie beim Zugang zu und Umgang mit dem Gesundheitssystem. Wenn nicht anders vermerkt, werden im Folgenden die Auswirkungen des biologischen Geschlechts auf Infektionskrankheiten dargestellt.

Genetische und hormonelle Einflüsse auf das Immunsystem

Nach derzeitigen Erkenntnissen beruhen die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Immunsystem auf Differenzen genetischer, epigenetischer und hormoneller Faktoren (Abb. 1). So werden die unterschiedlichen immunologischen Reaktionen, die bei Frauen und Männern beobachtet werden, unter anderem der Funktion des X‑Chromosoms zugeschrieben.

Abb. 1
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Grafische Darstellung der geschlechtsspezifischen Einflussfaktoren auf das Immunsystem. Links: biologisch weibliches Immunsystem. Rechts: biologisch männliches Immunsystem. A Die Geschlechtschromosomen bestimmen das biologische Geschlecht, XX (1) für Frauen und XY (3) für Männer. Abweichungen hiervon können unter anderem der Verlust (2; X0; Turner-Syndrom) oder der Zugewinn (4; XXY; Klinefelter-Syndrom) eines X‑Chromosoms sein. Die Anatomie der Geschlechtsorgane (B) kann eine Rolle bei Erwerb oder Abwehr von Infektionskrankheiten spielen, so etwa bei Harnwegsinfektionen. Die Sexualhormone (C) haben über spezifische Rezeptoren auf den Immunzellen einen prägenden Einfluss auf das Immunsystem, zum einen stimulierend (Östrogene), zum anderen hemmend (Testosteron). Die Sexualhormone unterliegen Schwankungen durch Einfluss des Alters, des Menstruationszyklus oder einer Hormonersatztherapie. Genetische, anatomische und hormonelle Faktoren beeinflussen unser angeborenes und erworbenes Immunsystem (D) und dessen Reaktivität auf Infektionskrankheiten und Impfungen (E). Zudem bestehen weitere Einflussfaktoren wie das soziale Geschlecht mit Konsequenzen für Verhalten, Berufswahl und Exposition gegenüber Pathogenen. (Adaptiert nach [16])

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Auf dem X‑Chromosom befinden sich zahlreiche Gene, die an der Regulierung der Immunantwort beteiligt sind [21]. So sind auf dem X‑Chromosom beispielsweise die Toll-like-Rezeptoren (TLR) 7 und 8 codiert, die eine zentrale Rolle bei der Erkennung viraler Pathogene spielen [12]. Zudem trägt das X‑Chromosom Informationen für Mikro-RNAs (miR), die durch epigenetische Veränderung die Immunantwort entscheidend regulieren [26]. Bei Frauen wird früh in der Entwicklung in jeder Zelle eines der X‑Chromosomen inaktiviert. Das dadurch entstehende zelluläre Mosaik erweist sich in bestimmten Situationen als immunologischer Vorteil für Frauen. X‑chromosomal vererbte Krankheiten, wie die X‑chromosomal vererbte schwere kombinierte Immundefizienz (XSCID), finden sich daher häufiger bei Männern [21].

Wie andere Hormone üben Sexualsteroide wie Östrogene und Androgene ihre Funktion durch Bindung an spezifische Rezeptoren aus, die auch von Immunzellen wie Lymphozyten und myeloiden Zellen wie Monozyten und Makrophagen exprimiert werden [15]. Diese Tatsache legt bereits eine wichtige immunregulatorische Funktion der Sexualsteroide nahe. Die Wirkung von Östrogenen und Androgenen auf das Immunsystem ist jedoch sehr unterschiedlich. Östrogene verstärken sowohl die humorale als auch die zellvermittelte Immunantwort. So führt eine Stimulation mit Östrogenen zu einer verstärkten Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α), Interleukin(IL)-6 und IL‑1 [11].

Im Gegensatz zu Östrogenen gelten Androgene – insbesondere Testosteron – und Progesteron als entzündungshemmend und werden als nahezu immunsuppressiv diskutiert. Beide Sexualsteroide reduzieren die Aktivität natürlicher Killerzellen und die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine, während sie die Produktion entzündungshemmender Zytokine erhöhen [30].

Während des Menstruationszyklus kommt es bei Frauen zu ausgeprägten hormonellen Schwankungen. Während der Follikelphase steigen die Östrogene an, während Progesteron die zweite Zyklushälfte dominiert. Die Datenlage zum Einfluss des Menstruationszyklus auf das Immunsystem ist jedoch sehr begrenzt. Im Laufe des Lebens kommt es zudem zu einer Funktionsabnahme des Immunsystems, die insbesondere bei Frauen auf die hormonellen Veränderungen nach der Menopause zurückgeführt wird.

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei bakteriellen Infektionen

Epidemiologische Studien und klinische Beobachtungen geben Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede bei bakteriellen Infektionskrankheiten. Demzufolge sind Männer anfälliger für bakterielle Infektionen und zeigen im Vergleich zu Frauen häufiger einen septischen Verlauf [24]. Jedoch haben Frauen ein deutlich höheres Risiko, an einer Sepsis zu versterben [29]. So zeigte eine in Dänemark durchgeführte Studie eine höhere 30-Tage-Mortalität von Frauen bei Staphylococcus-aureus-Blutstrominfektion im Vergleich zu männlichen Patienten [29].

Trotz dieser epidemiologisch beobachteten Differenzen sind Erklärungsansätze auf biologischer Ebene rar. Untersuchungen an Mäusen zeigen, dass weibliche Mäuse gegenüber Weichteilinfektionen mit S. aureus besser geschützt sind, wobei die geschlechtsspezifische Reaktion auf den von S. aureus sezernierten Virulenzfaktor α‑Hämolysin eine Rolle zu spielen scheint [5].

Im Mausmodell konnte auch eine erhöhte Widerstandsfähigkeit weiblicher Mäuse gegen Mycobacterium-spp.-Infektionen beobachtet werden, die auf eine bessere antibakterielle Aktivität der Makrophagen zurückgeführt wurde [7]. Dennoch konnte bisher die weltweit erhöhte Inzidenz der Tuberkulose bei Männern im Vergleich zu Frauen nicht ausreichend geklärt werden. So liegt laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) weltweit das Verhältnis bestätigter pulmonaler Tuberkulosefälle bei Männern im Vergleich zu Frauen zwischen 2:1 und 4:1 [35]. Als Ursache werden unter anderem Verhaltensfaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum und Hygienegewohnheiten sowie eine durch Arbeit im Bergbau bedingte Silikose insbesondere in Ländern mit einer hohen Umweltexposition diskutiert [6].

Ebenfalls beeinflussen anatomische Unterschiede zwischen Männern und Frauen die Inzidenz bakterieller Infektionen. So treten Blutstrominfektionen mit Escherichia coli gehäuft beim weiblichen Geschlecht auf [32]. Dies ist am ehesten auf E.-coli-assoziierte aszendierende Harnwegsinfektionen zurückzuführen, die bei Frauen im Vergleich zu Männern häufiger zu verzeichnen sind.

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Virusinfektionen

Hinsichtlich viraler Infektionskrankheiten führt die Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Pandemie einen klaren geschlechtsspezifischen Unterschied zwischen Männern und Frauen vor Augen. Bereits zuvor wurde bei verschiedenen Virusinfektionen, wie etwa Denguefieber, Epstein-Barr-Virus-Infektion, Hantavirusinfektion, Hepatitis B und C, ein gehäuftes Auftreten oder ein schwererer Krankheitsverlauf bei Männern beschrieben [16]. Wie bei bakteriellen Infektionen lässt sich auch hier aufgrund der limitierten Datenlage der Einfluss von sozialen, kulturellen und Lifestyle-Faktoren nicht ausklammern. Beispielhaft werden im Folgenden zwei virale Infektionen beschrieben.

Die globalen Daten zu COVID-19 deuten darauf hin, dass biologische Faktoren unabhängig von soziokulturellen Faktoren eine Rolle im Krankheitsverlauf spielen: Während sich Männer und Frauen gleichermaßen infizierten, mussten Männer 1,7fach häufiger auf der Intensivstation behandelt werden und hatten eine 1,3fach höhere Wahrscheinlichkeit, an COVID-19 zu versterben [33]. Als ursächlich hierfür werden zahlreiche Faktoren diskutiert, die zu geschlechterspezifischen Unterschieden in der angeborenen und erworbenen Immunantwort bei der Viruserkennung, -kontrolle und -eliminierung beitragen oder eine Hyperinflammation fördern [28], die bei COVID-19 zur intensivmedizinischen Behandlung führen kann. Im Gegensatz dazu tritt das Post-COVID-Syndrom häufiger bei Frauen auf [3, 25].

Frauen mit derselben HIV-Viruslast wie Männer haben ein höheres Risiko, an AIDS zu erkranken

Auch bei einer Human-immunodeficiency-virus(HIV)-Infektion konnten zahlreiche geschlechtsspezifische Unterschiede identifiziert werden, vom Erwerb über Pathogenese, Krankheitsverlauf und virale Kontrolle bis hin zum HIV-Reservoir [23]. Eine mikrobielle Dysbiose der Vaginalschleimhaut, progesteronbasierte Verhütungsmethoden und Koinfektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erkrankungen beispielsweise können zu einer höheren Anfälligkeit von Frauen gegenüber HIV‑1 führen [23]. Auf der anderen Seite zeigen Frauen geringere Viruslasten als Männer, insbesondere zu Beginn der Infektion, zudem sind sie in der Gruppe der „elite controller“ – Personen, die ohne antiretrovirale Therapie die Viruslast kontrollieren können – vermehrt vertreten [23]. Nichtsdestotrotz ist die Zeitspanne bis zur Entwicklung des „acquired immunodeficiency syndrome“ (AIDS) gleich; zudem haben Frauen mit derselben Viruslast wie Männer ein höheres Risiko, an AIDS zu erkranken [23]. Diskutiert wird hier die Rolle der plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDC), die bei Frauen vermehrt den X‑chromosomal codierten Toll-like-Rezeptor 7 exprimieren und dem fördernden Einfluss von Östrogenen unterstehen: Bei einer HIV-1-Infektion produzieren pDC bei Frauen signifikant mehr Interferon‑α (IFN-α). Höhere IFN-α-Konzentrationen wurden mit einer niedrigen Viruslast und vermehrten CD4+-Helferzellen-Zahl bei Frauen in Verbindung gebracht, können jedoch durch immunmodulatorische Effekte im weiteren Verlauf der Infektion zu einer verstärkten Immunaktivierung und somit einem nachteiligen Effekt führen [1].

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Pilzinfektionen

Untersuchungen zu Auswirkungen der geschlechtsspezifischen Immunreaktion auf Infektionen mit Pilzen sind rar. Die vorhandenen Daten zeigen jedoch, dass das biologische Geschlecht auch bei invasiven Pilzinfektionen einen wichtigen, aber wiederum wenig untersuchten Einfluss auf Wirts-Pathogen-Interaktionen hat.

Pilzinfektionen scheinen bei Männern mit einer höheren Letalität assoziiert zu sein

Der Einfluss spiegelt sich deutlich in der Häufigkeit von Mykosen wider, die sich für die meisten Pilze zwischen den Geschlechtern unterscheidet [8]. Zudem gibt es Anhaltspunkte dafür, dass Pilzinfektionen bei Männern schwerer verlaufen und mit einer höheren Letalität assoziiert sind [4]. Ein Unterschied in der Krankheitshäufigkeit wurde bei invasiven Erkrankungen durch die Schimmelpilze Aspergillus spp. und Mucorales gezeigt, wobei Männer bei beiden Schimmelpilzerkrankungen häufiger betroffen waren [8]. Gleiches gilt für Infektionen mit den sogenannten seltenen Schimmelpilzen wie Scedosporium und Purpureocillium spp. [17, 31]. Ein Erklärungsansatz ist die ausgeprägtere Antwort der Typ-1-T-Helferzellen bei Frauen, die möglicherweise zu einer höheren Opsonierung und Phagozytose von Schimmelpilzen und damit zu einer besseren Abwehr von Pilzinfektionen führt [27].

Die häufig HIV-assoziierte Kryptokokkose hat ebenfalls eine Prädilektion für das männliche Geschlecht, wobei dies sowohl bei HIV-infizierten als auch bei nicht-HIV-infizierten Personen beobachtet wurde. Auch für endemische Mykosen wie die Kokzidioidomykose wurde eine höhere Anfälligkeit von Männern festgestellt [22]. Hier zeigte sich nicht nur eine Häufung der Erkrankung, sondern auch ein höherer Schweregrad der Infektion, speziell eine höhere Rate disseminierter Infektionen und von Hospitalisierungen [22]. Insbesondere für die Kryptokokkose sowie die endemischen Mykosen wird ein erhöhtes Risiko durch eine vermehrte Umweltexposition bei Männern als Erklärungsansatz diskutiert. Beobachtungen an anderen Säugern wie Primaten und Hunden, die ebenfalls einen Geschlechtsunterschied in der Häufigkeit von Pilzinfektionen aufweisen, sprechen jedoch gegen diese Hypothese [8]. Hingegen konnte auch für die endemischen Mykosen eine geringer ausgeprägte T‑zelluläre Immunantwort bei Männern gezeigt werden [14]. Invasive Infektionen mit Candida spp. manifestieren sich zumeist als Blutstrominfektionen. Interessanterweise wurde für Candidämien in einer Übersichtsarbeit kein signifikanter Unterschied der Auftretenshäufigkeit zwischen den Geschlechtern gefunden, obgleich zahlreiche Studien eine Häufung bei Männern berichten [8].

Auch bei nichtinvasiven Pilzinfektionen bestehen Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Hinsichtlich der chronischen pulmonalen Aspergillose (CPA), einer destruierenden Infektion mit Aspergillus zumeist auf dem Boden einer bestehenden Lungenschädigung, zeigt sich bei Frauen ein vergleichsweise höherer Serumtiter des Aspergillus-spezifischen Immunglobulins G (IgG), obgleich bei Männern eher eine manifeste Erkrankung auftritt [18, 20]. Diese Beobachtung hat unmittelbare diagnostische Implikationen, da die Höhe des Aspergillus-spezifischen IgG ein zentrales diagnostisches Kriterium für die CPA darstellt. Ein geschlechtsspezifischer Cut-off-Wert ist jedoch bisher nicht definiert. Dies ist beispielhaft für die noch existierenden Wissenslücken bei der Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Unterschiede in der Epidemiologie sowie in der Diagnostik und Behandlung von Pilzerkrankungen.

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Impfungen

Betrachtet man geschlechtsspezifische Unterschiede bei Infektionskrankheiten, sollte man in der Konsequenz auch an die Bedeutung für Impfungen denken. Untersuchungen zeigen, dass das biologisch weibliche Immunsystem nach standardisierten Impfungen reaktiver ist und im Vergleich höhere Antikörpertiter bildet [19]. Die Verabreichung der halben Dosis eines inaktivierten Grippeimpfstoffs bei Frauen reicht aus, um gleiche Impftiter wie bei Männern mit der vollen Dosis zu erreichen [9]. Die Relevanz dieser Untersuchungen wird insbesondere bei Impfstoffknappheit, wie kürzlich während der COVID-19-Pandemie, deutlich. Der Preis für eine höhere Reaktivität ist jedoch eine höhere Rate an Impfreaktionen, etwa bei Impfungen gegen Gelbfieber, Hepatitis B und Influenza [9, 19], aber auch bei Impfungen gegen das „severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“ (SARS-CoV-2). Laut der Europäischen Datenbank gemeldeter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen traten unabhängig vom verwendeten Impfstoff etwa 70 % der gemeldeten Verdachtsfälle bei Frauen auf. [34]. Die Berücksichtigung der geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich Impfungen und eine Abweichung vom One-size-fits-all-Ansatz wurden bereits mehrfach gefordert und hätten in der Impfstoffentwicklung weitreichende Konsequenzen für präklinische Untersuchungen in Zellkultur und Tiermodell sowie für das Design klinischer Studien [10]. Das Ergebnis könnten geschlechtsspezifische Empfehlungen sein, die eine Abwägung zwischen ausreichender Immunogenität und möglichen Impfnebenwirkungen bei Männern und Frauen zulassen.

Fazit für die Praxis

  • Spezifische Immunreaktionen gegen Infektionen unterscheiden sich bei Männern und Frauen.

  • Grundsätzlich fördern Östrogene die Immunantwort, während Androgene die Immunantwort bei Infektionen, nach Impfungen oder bei Autoimmunität unterdrücken.

  • Männer sind daher anfälliger für viele Krankheitserreger, während Frauen häufiger an Krankheiten mit verstärkten immunpathologischen Auswirkungen leiden.

  • Die Mechanismen, die diese Unterschiede vermitteln, können die Immunreaktionen auf Infektionen oder Impfungen verändern und müssen weiter systematisch von der Grundlagenforschung bis hin zu klinischen Studien untersucht werden.

  • Intersexualität und Transgender sollten zukünftig auch im Bezug auf spezifische Immunreaktionen gegen Infektionen beleuchtet werden.

  • Die differenzierte Betrachtung der geschlechtsspezifischen Unterschiede wird langfristig zum besseren Verständnis des Immunsystems und letztlich zur besseren Gesundheitsversorgung von Frauen und Männern beitragen.