Zusammenfassung
Hintergrund
CD8+-T-Effektor-Zellen spielen eine Schlüsselrolle in der Identifikation und Elimination von Tumorzellen. Tumoren entkommen einer effektiven T‑Zell-Antwort durch Induktion eines Erschöpfungszustands, der die zytotoxische Kapazität der Effektorzellen mindert. Neuartige Checkpointinhibitoren wirken u. a. durch Reaktivierung erschöpfter, dysfunktionaler T‑Zellen. CD8+-T-Zellen eliminieren Tumorzellen nach Darbietung tumorspezifischer Antigene durch antigenpräsentierende Zellen (APZ). Die APZ-vermittelte Tumorerkennung wird v. a. Toll-like-Rezeptoren (TLR) stimuliert.
Ziel der Arbeit
Untersucht wurde der Einfluss von TLR-Agonisten auf APZ sowie stimulierende und inhibierende Signalwege der T‑Zell- und APZ-Interaktion.
Material und Methoden
Die Genexpression von Interleukin (IL-)12 und PDL1 wurde nach Stimulation von CD14+-Zellen mit CpG über 0, 8, 24 und 48 h analysiert. Die Expression des inhibitorischen kappa-B-Proteins (IκBα) nach Stimulation mit CpG wurde mittels Westernblot ausgewertet. CD8+-T-Zellen wurden über 72 h mit und ohne PD1-Checkpointblockade stimuliert und mittels Durchflusszytometrie auf die Expression von PD1, Tim‑3, CTLA4 und Lag3 untersucht.
Ergebnisse
Durch TLR-Stimulation (unmethylierte CpG-DNA) von APZ wurden immunstimulierende Signale wie die IL-12-Expression gesteigert, aber auch immuninhibierende Signalwege wie die PDL1-Expression aktiviert. Diese Signalwege werden NF-κB-vermittelt. Nach alleiniger Blockade der PD1-PDL1-Signalwege zeigte sich eine Überexpression anderer Immuncheckpointrezeptoren als potenzielle Ursache für fehlendes Ansprechen auf TLR-Stimulation mit PD1-Checkpointblockade.
Schlussfolgerung
Durch eine TLR-Stimulation exprimieren APZ im Tumormikromilieu NF-κB-vermittelt PDL1 und tragen so zur Erschöpfung von CD8+-T-Zellen bei. Der Effekt einer PD1-Blockade wird dabei potenziell durch Überexpression anderer Checkpointinhibitoren beeinträchtigt.
Abstract
Background
CD8+ cells are key players in the identification and elimination of cancer cells. Cancers can escape an effective T cell response by inducing an exhausted cell state, which limits the cytotoxic capacity of the effector cells. Among other mechanisms, new checkpoint inhibitors reactivate exhausted, dysfunctional T cells. CD8+ T cells can eliminate tumor cells after presentation of tumor-specific antigens via antigen-presenting cells (APCs). APC-mediated tumor recognition is mainly stimulated by Toll-like receptors (TLRs).
Objective
This study investigates the effect of TLR agonists on APCs as well as stimulatory and inhibitory signaling pathways of the T cell–APC interaction.
Materials and methods
Gene expression of interleukin (IL)12 and programmed death ligand 1 (PD-L1) was analyzed by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) after 0, 8, 24, and 48 h of CD14+ cell stimulation with CpG. Protein expression of inhibitor of nuclear factor kappa B (IκBα) after CpG stimulation was investigated by western blot. CD8+ T cells were stimulated for 72 h with or without programmed cell death protein 1 (PD-1) checkpoint blockade and analyzed for expression of PD‑1, Tim‑3, CTLA4, and Lag3 by flow cytometry.
Results
TLR stimulation (by unmethylated CpG DNA) of APCs upregulates immunostimulatory signals such as IL12 expression but also activates immunoinhibitory signaling pathways such as PD-L1 expression. This signaling is NF-κB dependent. After blockade of the PD-1/PD-L1 signaling pathway, overexpression of other immune checkpoint inhibitory receptors was observed—a potential explanation for lacking therapeutic responses after TLR stimulation with PD‑1 checkpoint blockade.
Conclusion
TLR stimulation causes APCs in the tumor microenvironment to upregulate PD-L1 in an NF-κB-mediated fashion, thereby contributing to CD8+ T cell exhaustion. The effect of PD‑1 blockade after TLR stimulation might be impaired due to upregulation of other checkpoint inhibitors.
Literatur
Cohen N, Fedewa S, Chen AY (2018) Epidemiology and demographics of the head and neck cancer population. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 30:381–395
Wienecke A, Kraywinkel K (2019) Epidemiologie von Kopf-Hals-Tumoren in Deutschland. Onkologe 25:190–200
Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM et al (2011) Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 29:4294–4301
Chow LQM (2020) Head and neck cancer. N Engl J Med 382:60–72
Kansy BA, Concha-Benavente F, Srivastava RM et al (2017) PD‑1 status in CD8+ T cells associates with survival and anti-PD‑1 therapeutic outcomes in head and neck cancer. Cancer Res. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-16-3167
Cillo AR, Kürten CHL, Tabib T et al (2020) Immune landscape of viral- and carcinogen-driven head and neck cancer. Immunity 52:183–199.e9
Demers KR, Reuter MA, Betts MR (2013) CD8(+) T‑cell effector function and transcriptional regulation during HIV pathogenesis. Immunol Rev 254:190–206
Ferris RL (2015) Immunology and immunotherapy of head and neck cancer. J Clin Oncol 33:3293–3304
Chen DS, Mellman I (2013) Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 39:1–10
Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD (2004) The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 22:329–360
Wherry EJ, Blattman JN, Murali-Krishna K et al (2003) Viral persistence alters CD8 T‑cell immunodominance and tissue distribution and results in distinct stages of functional impairment. J Virol 77:4911–4927
Janeway CA Jr., Medzhitov R (2002) Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20:197–216
Urban-Wojciuk Z, Khan MM, Oyler BL et al (2019) The role of TLRs in anti-cancer immunity and tumor rejection. Front Immunol 10:2388
Martinez-Campos C, Burguete-Garcia AI, Madrid-Marina V (2017) Role of TLR9 in oncogenic virus-produced cancer. Viral Immunol 30:98–105
von Knebel Doeberitz M, Prigge ES (2019) Role of DNA methylation in HPV associated lesions. Papillomavirus Res 7:180–183
Hirano F, Kaneko K, Tamura H et al (2005) Blockade of B7-H1 and PD‑1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res 65:1089–1096
Pauken KE, Wherry EJ (2015) Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer. Trends Immunol 36:265–276
Yearley JH, Gibson C, Yu N et al (2017) PD-L2 expression in human tumors: relevance to anti-PD‑1 therapy in cancer. Clin Cancer Res 23:3158–3167
Outh-Gauer S, Morini A, Tartour E et al (2020) The microenvironment of head and neck cancers: papillomavirus involvement and potential impact of immunomodulatory treatments. Head and Neck Pathol. https://doi.org/10.1007/s12105-020-01147-x
Lyford-Pike S, Peng S, Young GD et al (2013) Evidence for a role of the PD-1:PD-L1 pathway in immune resistance of HPV-associated head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Res 73:1733–1741
Barber DL, Wherry EJ, Masopust D et al (2006) Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature 439:682–687
Zandberg DP, Algazi AP, Jimeno A et al (2019) Durvalumab for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: Results from a single-arm, phase II study in patients with 〉/=25 % tumour cell PD-L1 expression who have progressed on platinum-based chemotherapy. Eur J Cancer 107:142–152
Bao W, Xia H, Liang Y et al (2016) Toll-like receptor 9 Can be activated by endogenous mitochondrial DNA to induce podocyte apoptosis. Sci Rep 6:22579
Ronkainen H, Hirvikoski P, Kauppila S et al (2011) Absent Toll-like receptor‑9 expression predicts poor prognosis in renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res 30:84
Taube JM, Anders RA, Young GD et al (2012) Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med 4:127ra137
Saleh R, Toor SM, Khalaf S et al (2019) Breast cancer cells and PD-1/PD-L1 blockade upregulate the expression of PD‑1, CTLA‑4, TIM‑3 and LAG‑3 immune checkpoints in CD4(+) T cells. Vaccines 7(4):149. https://doi.org/10.3390/vaccines7040149
Blackburn SD, Shin H, Haining WN et al (2009) Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol 10:29–37
Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al (2013) Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369:122–133
Blackburn SD, Shin H, Freeman GJ et al (2008) Selective expansion of a subset of exhausted CD8 T cells by alphaPD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 105:15016–15021
Author information
Authors and Affiliations
Corresponding author
Ethics declarations
Interessenkonflikt
C.H.L. Kürten, E. Deuß, Y. L. Lei, B. Höing, B. Kramer, S. Lang,R. L. Ferris und B. A. Kansy geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Additional information
C. H. L. Kürten und E. Deuß teilen sich die Erstautorenschaft.
Rights and permissions
About this article
Cite this article
Kürten, C.H.L., Deuß, E., Lei, Y.L. et al. Stimulierende und inhibierende Signalwege der APZ- und T-Zell-Interaktion sowie Einfluss von TLR-Agonisten auf APZ . HNO 68, 916–921 (2020). https://doi.org/10.1007/s00106-020-00960-8
Accepted:
Published:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/s00106-020-00960-8
Schlüsselwörter
- Toll-like-Rezeptoren
- Kopf-Hals-Tumoren
- Zellzyklus-Checkpoints
- Antigenpräsentierende Zellen
- Immunologische Rezeptoren