Biometrische Verfahren zum Wirksamkeitsnachweis im Zulassungsverfahren

Zusammenfassung

Mit der zunehmenden Zahl vorhandener effektiver Therapien in den verschiedensten Indikationsgebieten wird die Frage drängender, ob der Einschluss einer Placebogruppe noch gerechtfertigt ist. Es wird von Arzneimittelherstellern und Zulassungsbehörden auch als lohnendes Ziel erkannt, dass es unter Umständen ausreichend ist nachzuweisen, dass eine neue Therapie einer zugelassenen Referenztherapie bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit gleichkommt. Dieses Ziel wird besonders deutlich, wenn es sich um die Zulassung so genannter Generika handelt. Wichtiger noch macht z. B. die Zunahme von resistenten Bakterienstämmen die Entwicklung neuer Antibiotika auf der Basis neuer Wirkprinzipien notwendig, ohne dass diese den Anspruch haben müssen, eine bessere Wirksamkeit zu zeigen. Bereits eine gleiche Wirksamkeit wäre in dieser Situation ein Fortschritt. Im vorliegenden Artikel werden die zahlreichen methodischen Herausforderungen und Ansätze zur Überwindung der Probleme diskutiert, die auftreten, wenn man den klassischen Weg einer randomisierten placebokontrollierten Studie nicht gehen kann oder will. Die medizinische Biometrie, die sich in den letzten 25 Jahren als ein integraler Bestandteil bei der Entwicklung neuer Arzneimittel etabliert hat, erweist sich dabei als flexibles und wissenschaftlich fundiertes Instrument, diesen aus der Klinik kommenden Anforderungen gerecht zu werden. Ausgehend von der Erkenntnis, dass es mit statistischen Verfahren nicht möglich ist, „Gleichheit“ zweier Therapien nachzuweisen, werden „verschobene“ Hypothesen betrachtet und deren Bedeutung in den verschiedenen Studientypen diskutiert. Es wird dargelegt, wie sich die klassischen Hypothesen aus placebokontrollierten klinischen Studien in das Konzept einordnen lassen, und wie sich diese Einordnung auf die Analyse und Interpretation der Studienergebnisse auswirkt. Auf die relevanten Richtlinien der europäischen und US-amerikanischen Zulassungsbehörden wird stets Bezug genommen.

Abstract

The increasing number of approved efficacious therapies for various indications raises the question of whether the inclusion of a placebo group is still justified. In addition, pharmaceutical companies and regulatory agencies acknowledge that it may be sufficient to prove that a new therapy is comparable to an approved reference therapy regarding efficacy and safety in some situations. This becomes especially striking for the approval to market a generic drug. Another, perhaps even more important example is the increasing resistance of bacteria which calls for new antibiotics based on new therapeutic principles without having the claim for better efficacy. In these situations, a comparable efficacy would constitute progress. In the present paper, we discuss the numerous methodological challenges and approaches to overcome these problems that occur when it is not possible or even not wanted to use the classic approach of a randomized placebo-controlled superiority trial. Here, the field of medical biometry, which has proved in the last 25 years to be an integral part of the development of new drugs, demonstrates its suitability as a flexible and scientifically based means to fulfil the requirements resulting from clinical practice. Starting from the fact that statistical methods are not able to prove “equality” of two treatments, “shifted” hypotheses are considered and their importance for the different study designs is discussed. We show how the classic hypotheses known from placebo-controlled clinical trials can be embedded in this concept. The implications of this approach for the analysis and interpretation of study results is further discussed. The relevant guidelines of the European and US regulatory agencies are taken into account.