Dexamethasone-Induced Enhancement of Resistance to Ionizing Radiation and Chemotherapeutic Agents in Human Tumor Cells

Background:

Dexamethasone-induced changes in radioresistance have previously been observed by several authors. Here, we examined effects of dexamethasone on resistance to ionizing radiation in 10 additional human cell lines and strains, and on resistance to carboplatin and paclitaxel in 13 fresh tumor samples.

Material and Methods: Eight human carcinoma cell lines, a glioblastoma cell line and a strain of normal human diploid fibroblasts were arbitrarily chosen for these in-vitro studies. Effects on radiosensitivity were assessed using a conventional colony formation assay. Effects on resistance to the drugs were investigated prospectively (ATP cell viability assay) using 13 fresh tumor samples from consecutive patients operated for ovarian cancer within the context of a Swiss nation-wide randomized prospective clinical trial (SAKK 45/94)

Results: Dexamethasone promoted proliferation of 1 of the cell lines without affecting radiosensitivity, while it completely inhibited proliferation of another cell line (effects on radiosensitivity could thus not be examined). Furthermore, dexamethasone induced enhanced radioresistance in 1 of the 8 carcinoma cell lines examined. In the glioblastoma cell line, there was no effect on growth or radioresistance in 1 of the 8 carcinoma cell lines examined. In the glioblastoma cell line, there was no effect on growth or radioresistance, nor in the fibroblasts. Treatment with dexamethasone enhanced resistance of the malignant cells to carboplatin in 4 of the 13 fresh tumor samples examined, while no enhancement in resistance to paclitaxel was observed.

Conclusions: In agreement with previous reports, we found that dexamethasone may induce radioresistance in human carcinoma cells. Including the published data from the literature, dexamethasone induced enhancement in radioresistance in 4 of 12 carcinoma cell lines (33%), but not in 3 glioblastoma cell lines, nor in 3 fibroblast strains. Dexamethasone also induced enhanced resistance to carboplatin with a similar probability in fresh samples of ovarian cancer evaluated prospectively (in 4 of 13 samples; 31%). We worry that induction of resistance by corticosteroids given to patients undergoing either radiotherapy or chemotherapy with agents causing DNA damage might be associated with a reduced clinical responsiveness in a significant fraction of patients with a carcinoma.

Hintergrund:

In der Literatur gibt es verschiedene Berichte über eine dexamethasoninduzierte Erhöhung der Strahlenresistenz. Wir untersuchten deshalb weitere menschliche Tumorzellinien und Fibroblasten auf induzierbare Veränderungen der Wachstumsfähigkeit und der Strahlenempfindlichkeit. Außerdem prüften wir die Wirkung von Dexamethason auf die Sensibilität von Ovarialkarzinomproben gegenüber Carboplatin und Paclitaxel.

Material und Methode: Wir untersuchten acht Karzinomzellinien, eine Glioblastomzellinie sowie Hautfibroblasten in Kultur. Die Wirkung auf die Wachstumsfähigkeit der Zellen und auf die Strahlenwirkung wurde unter Verwendung des üblichen Koloniebildungstests bestimmt. Die Wirkung von Dexamethason auf die Effekte der Chemotherapeutika Carboplatin und Paclitaxel wurde an Proben von 13 konsekutiven Ovarialkarzinomen im Rahmen einer klinischen Studie (SAKK 45/94) prospektiv untersucht (ATP cell viability assay).

Ergebnisse: Dexamethason stimulierte das Wachstum einer Karzinomzellinie, ohne die Strahlenresistenz zu beeinflussen. Außerdem wurde das Wachstum einer anderen Zellinie vollständig gehemmt, so daß die Wirkung auf die Strahlenempfindlichkeit nicht untersucht werden konnte. Dexamethason bewirkte in einer der übrigen Karzinomzellinien eine erhöhte Resistenz gegenüber Bestrahlung. Wachstumsfähigkeit und Strahlenempfindlichkeit von Glioblastomzellen und Fibroblasten wurden nicht beeinflußt. Außerdem induzierte Dexamethason eine erhöhte Resistenz gegenüber Carboplatin in vier der 13 Ovarialkarzinomproben. Eine erhöhte Resistenz gegenüber Paclitaxel wurde hingegen nicht beobachtet.

Schlußfolgerungen: Diese Ergebnisse bestätigen frühere Berichte über dexamethasoninduzierte Resistenz gegenüber Bestrahlung. Einschließlich der in der Literatur publizierten Daten findet sich eine dexamethasoninduzierte Erhöhung der Resistenz in vier von zwölf evaluierbaren Karzinomzellinien (33%), nicht jedoch in den drei Glioblastomzellinien oder in Fibroblasten. Dexamethason erzeugte ähnlich häfuig, nämlich in vier von 13 Proben (31%), eine erhöhte Resistenz gegenüber Carboplatin. Dexamethasongabe könnte sich deshalb negativ auswirken.