Autoantibodies against the Beta- and Muscarinic Receptors in Cardiomyopathy

Abstract

The sera of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and the Chagas' disease contain agonist-like autoantibodies directed against the β₁-adrenoceptor and/or the muscarinic M2-receptor. The anti-β₁-adrenoceptor antibodies could be directed against amino acid sequences of the first or second extracellular loop.

In patients with dilated cardiomyopathy the first as well as the second extracellular loop was identified as an antibody epitope. In Chagas' disease the anti-β₁-adrenoceptor antibody recognizes only 1 epitope on the second extracellular loop. The anti-β₁-adrenoceptor antibodies acting like the β-adrenergic agonist isoprenaline and exert a positive chronotropic effect in cultured rat cardiomyocytes. In contrast to isoprenaline the antibody caused no downregulation of the β-adrenergic signal transduction cascade within 6 hours. The anti-M2-receptor antibodies recognize in both diseases an epitope on the second extracellular loop. The anti-M2-receptor antibody exert a negative chronotropic response in cultured cardiomyocytes. This antibody induced no downregulation of the muscarinic M2-receptor. The negative chronotropic effect was unabated for 6 hours.

Based on these findings it is believed that the agonist-like autoantibodies that act against the β₁-adrenoceptor and the muscarinic M2-receptor may play a role in the pathogenesis of dilated cardiomyopathy and Chagas' disease.

Zusammenfassung

Seren von Patienten mit idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie und der in Süd- und Mittelamerika endemischen Chagas-Erkrankung enthalten Autoantikörper, die gegen den β₁-adrenergen und/oder den muskarinergen Acetylcholinrezeptor M2 gerichtet sind. Diese Antikörper sind in der Lage, die β₁-adrenerge bzw. muskarinerge Signalkaskade zu beeinflussen. Die β₁-adrenergen Antikörper induzieren in spontan pulsierenden Rattenherzmyozyten einen positiv chronotropen Effekt, der durch β₁-adrenerge Antagonisten geblockt werden kann. Des Weiteren kann dieser agonistische Effekt durch Peptide, die der ersten bzw. zweiten extrazellulären Schleife des humanen β₁-adrenergen Rezeptors entsprechen, neutralisiert werden.

Bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie sind Antikörper gegen die erste oder zweite extrazelluläre Schleife des Rezeptors gerichtet und wurden mit Hilfe eines empfindlichen funktionellen Testsystems in 70 bis 80% der Patientenseren nachgewiesen. Bei der Chagas-Kardiomyopathie erkennen die Antikörper ein Epitop auf der zweiten extrazellulären Schleife und sind bei 29% der untersuchten Patienten nachweisbar. Antikörper gegen den muskarinergen Acetulcholinrezeptor M2 konnten sowohl in den Seren von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie als auch in den Seren von Chagas-Patienten gefunden werden. Diese Antikörper induzieren in den kultivierten Kardiomyozyten ebenfalls einen agonistischen Effekt. Eine Stimulation mit diesen Antikörpern führt zu einem negativ chronotropen Effekt, der durch den Antagonisten Atropin aufgehoben werden kann. Bei der dilatativen Kardiomyopathie konnte dieser Antikörper bei 36 bis 50% der untersuchten Patienten nachgewiesen werden. Bei der Chagas-Kardiomyopathie liegt die Zahl der Anti-M2-Rezeptor-positiven Patienten bei 77%. Im Gegensatz zu den β₁-adrenergen und muskarinergen M2-Rezeptor-Agonisten Isoprenalin und Carbachol, die eine “Downregulation” der entsprechenden Signalkaskaden induzieren können, fehlt den Antikörpern die Induktion dieser Tachyphylaxie.

Basierend auf diesen Befunden wäre es denkbar, dass den funktionellen β₁-adrenergen und muskarinergen M2-Rezeptor-Antikörpern eine Rolle in der Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie und der Chagas-Kardiomyopathie zukommen könnte.