Growth Differentiation Factor-15: a New Biomarker in Cardiovascular Disease

Abstract

Growth differentiation factor-(GDF-)15 is a stress-responsive cytokine that is emerging as a biomarker of cardiac and vascular dysfunction and disease. Elevated circulating levels of GDF-15 identify high-risk individuals across the cardiovascular continuum, from stable coronary artery disease to acute coronary syndrome and heart failure. The association of GDF-15 with outcome in these conditions is independent of clinical risk factors and established biomarkers, including NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) and troponin. The prognostic information provided by GDF-15 in cardiovascular disease may inform patient management, e.g., by identifying patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome who benefit from an invasive strategy, or by monitoring treatment response in heart failure. Future studies need to evaluate prospectively whether GDF-15, alone or as part of a multimarker strategy, can improve contemporary risk prediction algorithms and support therapeutic management of patients with cardiovascular disease.

Zusammenfassung

Biomarker reflektieren unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen kardiovaskulärer Erkrankungen, wie beispielsweise die neurohormonale Aktivierung, Entzündungsprozesse, Schädigung von Kardiomyozyten oder auch das Remodeling der extrazellulären Matrix. Von einigen Biomarkern konnte gezeigt werden, dass sie zudem klinisch relevante Informationen liefern. Hier sind vor allem die herzspezifischen Biomarker Troponin und das B-Typ-natriuretische Peptid (BNP) bzw. NT-proBNP zu nennen, die die Diagnose, Risikostratifizierung und z.T. auch Therapieentscheidungen bei Patienten unterstützen. Allerdings wird der Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen auch durch Veränderungen in extrakardialen Geweben und Organen (z.B. Niere, periphere Gefäße, Skelettmuskulatur) determiniert. Deshalb haben Biomarker, die sowohl kardiale als auch extrakardiale Manifestationen reflektieren, das Potential, zusätzlich zu den herzspezifischen Markern relevante Informationen zu liefern. Das Zytokin Growth Differentiation Factor-(GDF-)15 wird unter basalen Bedingungen im Organismus nur gering gebildet. Nach Gewebsschädigung oder bei Entzündung steigt die Expression von GDF-15 jedoch stark an. GDF-15 wird dann u. a. von Kardiomyozyten, Endothelzellen, Gefäßmuskelzellen, Adipozyten und Makrophagen produziert (Abbildung 1). Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen lassen sich erhöhte GDF-15-Spiegel im Serum/ Plasma messen (Abbildung 2). Die Höhe des GDF-15-Spiegels korreliert dabei mit klinischen, funktionellen und anatomischen Parametern einer gestörten kardialen und vaskulären Funktion (Abbildung 3). Die Höhe des GDF-15-Spiegels ist zudem eng mit der Prognose von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. So haben beispielsweise Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit oder mit akutem Koronarsyndrom, die mit einem GDF-15- Spiegel im Normbereich (< 1 200 ng/l) zur stationären Aufnahme kommen, eine gute Prognose, Patienten mit deutlich erhöhten GDF-15-Spiegeln (> 1 800 ng/l) hingegen ein erhöhtes Sterberisiko (Abbildung 4). Bemerkenswert ist, dass die prognostische Information von GDF-15 in diesen Studien unabhängig war von klinischen Risikomarkern und etablierten herzspezifischen Biomarkern, wie Troponin T und NT-proBNP. GDF-15 hilft also, Hochrisikopatienten effektiv zu identifizieren; wie in der FRISC-2-Studie bei Patienten mit akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebungen gezeigt werden konnte, lässt sich das Risiko von Patienten mit erhöhten GDF-15-Spiegeln durch eine invasive Behandlungsstrategie signifikant reduzieren (Abbildung 5).

In der Zusammenschau hilft der GDF-15-Spiegel, Hochrisikopatienten aus dem gesamten kardiovaskulären Erkrankungsspektrum zu identifizieren. In zukünftigen Studien wird untersucht werden, inwieweit GDF-15 allein oder als Teil einer Multimarkerstrategie das therapeutische Management von Patienten verbessern kann. Beobachtungen beim akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebungen deuten bereits in diese Richtung.