Differenzierung von malignen und nichtmalignen, inflammatorischen Perikardergüssen mit Biomarkern

Zusammenfassung

Biomarker haben einen bedeutenden Stellenwert in der Diagnostik und Risikostratifizierung der kardiovaskulären Erkrankungen erlangt. Ihr integrierter Einsatz dürfte auch zu einem wichtigen Bestandteil in der Diagnostik und Differentialdiagnostik von Perikardergüssen werden. Während die Troponine, die natriuretischen Peptide und das hochsensitive C-reaktive Protein in der klinischen Routine als etablierte Biomarker der Diagnostik, Differentialdiagnostik und Prognoseabschätzung des Myokardinfarkts und der Herzinsuffizienz gelten, ist die klinische Etablierung von Biomarkern, die eine Differenzierung zwischen malignem und nichtmalignem Perikarderguss ermöglichen, von hohem Interesse, stellt aber zugleich eine z.T. noch ungelöste Herausforderung dar. Die Biomarker im „Imaging“, d.h. die Farb-Doppler-Echokardiographie, die Computertomographie (CT) und noch mehr die Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglichen den Nachweis, die Quantifizierung und Beurteilung der hämodynamischen Relevanz einer Perikarditis mit oder ohne Perikarderguss und geben zugleich wertvolle differentialdiagnostische Informationen über die Natur des Ergusses. Die CT erlaubt die Unterscheidung zwischen hämorrhagischen und serösen Perikardergüssen anhand der gemessenen Dichtewerte (Hounsfield-Einheiten), während in der MRT anhand der Signalintensität in der T1- und T2-Gewichtung die Diskriminierung zwischen Exsudat und Transsudat möglich ist. Ein weiterer Vorteil der CT und MRT besteht darin, dass durch die detaillierte Darstellung und Beurteilung des um das Perikard liegenden Gewebes,Tumore und die Pathologien der umgebenden Organe diagnostiziert werden können. Die Bestimmung des spezifischen Gewichts, der Proteinkonzentration und der Lactatdehydrogenase-(LDH-)Aktivität in der Perikardflüssigkeit sowie des Verhältnisses der LDH-Aktivität (Pe/Se-LDH-Ratio) und des Proteingehalts (Pe/Se-Protein-Ratio) zwischen Perikardpunktat und Serum erlaubt durch Anwendung der Light-Kriterien die Diskriminierung der Perikardergüsse in Exsudate und Transsudate. In Studien konnte gezeigt werden, dass die Konzentration von karzinoembryonalem Antigen (CEA) in malignen Perikardergüssen signifikant höher ist als in benignen Ergüssen. Bei einem Schwellenwert > 5 ng/ml variierten die diagnostische Sensitivität zwischen 73% und 75% und die Spezifität zwischen 90% und 100% für die Diagnose eines malignen Perikardergusses. Die Differenzierung zwischen tuberkulösem und malignem Perikarderguss kann durch die kombinierte Bestimmung von CEA, der Adenosindesaminase (ADA), Interferon und Lysozym im Perikarderguss mit einer hohen Sensitivität und Spezifität erfolgen. Bei tuberkulöser Perikarditis sind im Perikarderguss CEA normal und ADA erhöht. Hohe Interferonspiegel im Perikarderguss > 200 pg/ml haben eine fast 100%ige Sensitivität und Spezifität, während Lysozymwerte > 6,5 µg/dl in der Perikardflüssigkeit eine diagnostische Sensitivität von 100% und Spezifität von 91% für die Diagnose eines tuberkulösen Perikarditis erreichen. Der zytologische Nachweis von malignen Zellen im Perikarderguss ist beweisend für den neoplastischen Charakter. Dies setzt eine Perikardpunktion voraus und ist auch hier nur im positiven Fall beweisend. Lassen sich bei einer bekannten neoplastischen Erkrankung im Perikarderguss keine malignen Zellen nachweisen, schließt dies aufgrund des „sampling error“ und der nur ca. 50–70% betragenden Sensitivität des perikardialen Zytologiebefunds einen malignen Erguss nicht aus. Dieses Dilemma ist von besonderer Bedeutung, wenn bei einem Mamma- oder Bronchialkarzinom eine Bestrahlung des Thorax erfolgte und der Perikarderguss auch Folge der Strahlenbehandlung mit autoreaktiver Inflammation sein kann. Aufgrund der komplexen Pathophysiologie der Perikarderkrankungen ist die Ermittlung eines einzigen Biomarkers, der eine sichere Differenzierung von malignen und nichtmalignen Perikardergüssen erlaubt, bisher nicht möglich. Nur der kombinierte Einsatz von Imaging und serologischen Biomarkern führt zur definitiven Diagnose. In diesen Zusammenhang gelingt in den meisten Fällen durch die integrierte Anwendung von Bioimaging-Markern und Biomarkern aus der detaillierten Analyse der Perikardflüssigkeit und der Epi-/Perikardbiopsate die definitive ätiologische Differentialdiagnose des Perikardergusses.

Abstract

Disorders of the pericardium are commonly associated with pericardial effusion. Its etiology comprises a broad spectrum of diseases including also malignancies. Pericardiocentesis, pericardioscopy and targeted epicardial biopsy with consecutive pericardial fluid and epicardial biopsy analysis by cytology, molecular biology and immunology establish the underlying etiology in the majority of cases. Of particular therapeutic and prognostic importance is the definite differentiation of malignant pericardial effusion from benign pericardial effusion. Biomarkers for cardiovascular diseases can be divided into biochemical, histological, immunologic, serologic and molecular markers as well as imaging biomarkers. Biomarkers have proven to be useful in the diagnosis, differential diagnosis and prognosis of ischemic heart disease and heart failure. With respect to pericardial disorders, a comprehensive approach combining clinical information, imaging biomarkers, biomarkers of pericardial effusion and analysis of epicardial biopsies often leads to the definite etiologic diagnosis of pericardial effusion. Computed tomography and magnetic resonance imaging allow further characterization of the effusion and, of note, also of the surrounding tissue, which is of particular interest in case of malignancies. Biomarkers of pericardial effusion include biochemical markers, autoantibodies, tumor markers, and cytokines. Analysis of pericardial fluid specific gravity, protein level and lactate dehydrogenase (LDH) separates transudates from exsudates. High adenosine deaminase levels (ADA) and low levels of carcinoembryonic antigen (CEA) in the pericardial effusion are observed in tuberculous pericarditis allowing the differentiation from malignant pericardial effusion. Additional markers, such as interferon and lysozyme, have also been suggested for the diagnosis of tuberculous pericarditis. Tumor markers in pericardial fluid have been used to diagnose malignant pericarditis. CEA levels are significantly higher in malignant than benign effusion. By a cutoff level of CEA > 5 ng/ml the diagnostic sensitivity and specificity are 75% and 100%, respectively, in the diagnosis of malignant pericardial effusion. Further analysis of cytokines and mediators, serologic, immunologic and inflammatory markers may help to understand the pathophysiology of the pericardial disease and provide useful diagnostic information.