Mechanismen nitrat-induzierter Vasodilatation und Toleranzentwicklung

Zusammenfassung

Nitrovasodilatatoren bewirken die Erschlaffung glatter Gefäßmuskeln, indem sie lösliche Guanylatzyklase stimulieren. Dies führt zu einer vermehrten Bildung von zyklischem GMP (cGMP). Das Nukleotid cGMP ist verantwortlich für die Erschlaffung, wahrscheinlich indem es zytosolisch freies Ca²⁻ durch einen oder mehrere Mechanismen vermindert. Wiederholte Verabreichung organischer Nitrate verursacht eine Toleranzentwicklung, die durch einen verminderten Relaxationseffekt und einen abgeschwächten Anstieg von cGMP charakterisiert ist. Um den Mechanismus der Toleranzentwicklung zu untersuchen, haben wir Experimente an isolierten zirkulären Streifen von Rinder-Koronararterien durchgeführt. Wir stellten fest, daß nach Vorbehandlung mit Nitroglyzerin (NG) die Reaktion der Koronarstreifen auf NG sowohl im Hinblick auf die Erschlaffung als auch auf die Anstiege von cGMP weniger sensitiv war. Diese Streifen waren auch kreuztolerant gegen Isosorbid-5-Mononitrat, welches selbst nur wenig Toleranz hervorrief. Bei NG hing der Grad der Toleranzentwicklung von der Dauer und der Konzentration der NG-Vorbehandlung ab. Darüber hinaus stimulierte NG direkt die Guanylatzyklase (GZ) im Überstand einer Zellpräparation aus Koronargefäßen, vorausgesetzt, daß Zystein dem Inkubationsmedium zugesetzt wurde. Wie bei den intakten Streifen war die Aktivierung von GZ durch NG vermindert, wenn die Überstände mit NG präinkubiert wurden. Eine Zugabe von Zystein während der Inkubation setzte den Grad der Desensibilisierung zwar herab, konnte diese aber nicht komplett verhindern. Ähnlich war auch in den Koronarstreifen die Toleranzentwicklung geringer, wenn N-Azetylzystein während der Präexposition mit NG den Streifen zugesetzt wurde. Bis zu 50% effektiver bei der Verhinderung der Toleranzentwicklung hingegen war L-2-Oxothiozolidin-4-karboxylat (OTC), eine Substanz, die leicht in die Zelle eindringt und durch 5-Oxoprolinase in Zystein umgewandelt wird. Hieraus ziehen wir die Schlußfogerung, daß der hohe Grad der Toleranzentwicklung, der nach NG-Anwendung gesehen wurde, mit seiner besonderen Abhängigkeit von zellulärem Zystein (oder der Bildung eines aktiven Intermediärproduktes, z. B. NO) für die GZ Stimulation verbunden ist, denn andere Nitrovasodilatatoren (SIN-1, Nitroprussid-Na), die keinen Zystein-Zusatz zur Stimulierung der GZ benötigen, verursachten sehr wenig oder viel weniger Toleranz.