В7-Н4 играет важную роль в процессе уклонения опухоли от иммунного ответа. В предыдущих исследованиях нами выявлено, что В7-Н4 может транслоцироваться в ядро, а PI3K-ингибитор Ly294002 влияет на субклеточное распределение В7-Н4. Теперь нами исследована роль сигнального пути PI3K/Akt в субклеточном распределении В7-Н4 и влияние ингибиторов PI3K/Akt на В7-Н4-опосредованную иммунорезистентность. Участие пути PI3K/Akt в субклеточном распределении B7-H4 проверено в экспериментах с вортманнином, в то время как ингибитор MDM2 нутлин-3 и mTOR-ингибитор рапамицин использованы для того, чтобы проанализировать сигналинг, регулируемый Akt. Влияние вортманнина и рапамицина на субклеточное распределение B7-H4 было одинаковым – оба ингибитора снижали уровень B7-H4 в мембране, одновременно индуцируя его аккумуляцию в ядре; при этом нутлин-3 не оказывал никакого влияния на субклеточное распределение B7-H4. Вортманнин и рапамицин эффективно подавляли пролиферацию Т-клеток, опосредованную клетками B7-H4 WT/293, не оказывая никакого влияния на клетки Mock/293...

В7-Н4 играет важную роль в процессе уклонения опухоли от иммунного ответа. В предыдущих исследованиях нами выявлено, что В7-Н4 может транслоцироваться в ядро, а PI3K-ингибитор Ly294002 влияет на субклеточное распределение В7-Н4. Теперь нами исследована роль сигнального пути PI3K/Akt в субклеточном распределении В7-Н4 и влияние ингибиторов PI3K/Akt на В7-Н4-опосредованную иммунорезистентность. Участие пути PI3K/Akt в субклеточном распределении B7-H4 проверено в экспериментах с вортманнином, в то время как ингибитор MDM2 нутлин-3 и mTOR-ингибитор рапамицин использованы для того, чтобы проанализировать сигналинг, регулируемый Akt. Влияние вортманнина и рапамицина на субклеточное распределение B7-H4 было одинаковым – оба ингибитора снижали уровень B7-H4 в мембране, одновременно индуцируя его аккумуляцию в ядре; при этом нутлин-3 не оказывал никакого влияния на субклеточное распределение B7-H4. Вортманнин и рапамицин эффективно подавляли пролиферацию Т-клеток, опосредованную клетками B7-H4 WT/293, не оказывая никакого влияния на клетки Mock/293. Из этого следует, что сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR вовлечен в субклеточное распределение В7-Н4, в то время как MDM2 не принимает в нем участия. Кроме того показано, что вортманнин и рапамицин подавляют В7-Н4-опосредованную иммунорезистентность опухоли через регуляцию субклеточного распределения В7-Н4. На основании полученных результатов можно предполагать, что ингибиторы PI3K/Akt/mTOR могут найти применение в адъювантной терапии для подавления иммунной эвазии.

B7-H4 plays an important role in tumor immune evasion. In previous studies we have found that B7-H4 can translocate to the nucleus, and the exposure to PI3K inhibitor Ly294002 affects B7-H4 subcellular distribution. In this study we report the role of PI3K/Akt pathway in the B7-H4 subcellular distribution and the effect of PI3K/Akt inhibitors on B7-H4-mediated immunoresistance. The involvement of PI3K/Akt pathway in B7-H4 subcellular distribution was evident in experiments with wortmannin, while MDM2 inhibitor nutlin-3 and the mTOR inhibitor rapamycin were used to dissect the signaling downstream of Akt. Wortmannin and rapamycin demonstrated similar effects on B7-H4 subcellular distribution. Exposure to any of these inhibitors decreased levels of membrane B7-H4 while at the same time inducing its nuclear accumulation, while exposure to nutlin-3 had no effect on B7-H4 subcellular distribution. In the T cell proliferation assay, both wortmannin and rapamycin effectively inhibited B7-H4 WT/293 cells-mediated T cell proliferation while exerting no effect on Mock/293 cells. PI3K/Akt/mTOR plays a role in B7-H4 subcellular distribution, while MDM2 does not take part in it. Moreover, we show that wortmannin and rapamycin inhibit B7-H4-mediated tumor immunoresistance through regulating B7-H4 subcellular distribution. Taken together, these results suggest that PI3K/Akt/mTOR inhibitors might be used for adjuvant therapy aimed at inhibition of immune evasion. Keywords: B7-H4, PI3K/Akt/mTOR, subcellular distribution, tumor, immunoresistance