癫痫在老年患者中的发病率较高，老年患者因合并躯体和精神共病、认识障碍，以及药物间相互作用的风险，使得老年癫痫的治疗面临着特殊挑战。拉考沙胺是第三代新型抗癫痫药物，临床研究显示其单药或添加治疗老年癫痫疗效确切，安全性和耐受性好，无明显认知损伤，对有精神共病的患者同样安全有效，是老年癫痫合适的或一线治疗药物。本文就拉考沙胺的作用机制、药代动力学，以及在老年癫痫患者中的有效性、安全性等方面作一综述，以期为临床医师提供用药参考。
引用本文： 凡振玉, 王天成. 拉考沙胺在老年癫痫患者中的应用进展. 癫痫杂志, 2021, 7(2): 147-151. doi: 10.7507/2096-0247.20210025 复制
癫痫是继脑卒中和痴呆之后老年人的第三大神经系统疾病[1]，近 25% 的新发癫痫发生于老年人[2]，发病率和患病率要高于其他任何年龄段，与老年新发癫痫相关的最常见中枢神经系统疾病包括脑血管病、痴呆、脑肿瘤和头部外伤[3]。发作形式主要为局灶性癫痫发作，伴或不伴有泛化，老年癫痫的治疗因伴随的躯体、认知和精神合并症，药物间相互作用以及与衰老相关的代谢变化等而变得复杂。
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是第三代新型抗癫痫药物（AEDs），已被美国食品药品监督局（FDA）和欧盟药品管理局（EMA）批准用于≥4 岁的局灶性癫痫的单药和添加治疗[4]，分析显示 LCM 是老年癫痫合适的或一线治疗药物[5]，LCM 与拉莫三嗪、左乙拉西坦实现老年新发癫痫无发作的概率最高[6]。在我国 LCM 于 2018 年上市，目前尚无针对老年癫痫这一特殊群体的大样本临床研究。现就 LCM 的作用机制、药代动力学，以及在老年癫痫患者中的有效性、安全性等方面作一综述，以期为临床医师提供用药参考。
1 拉考沙胺的作用机制
LCM 是一种功能性氨基酸，通过选择性增强电压门控钠通道的缓慢失活来稳定过度兴奋的神经细胞膜，从而起到抗癫痫作用[7]，这与其他大多数 AEDs 不同。体外实验表明，在对照组大鼠、癫痫大鼠和癫痫患者脑组织中，LCM 主要通过将海马齿状回颗粒细胞中缓慢失活的电压依赖性转移到更超极化的电位上来发挥作用，LCM 还可以抑制癫痫高频放电，这种活性在慢性实验动物模型癫痫和人类癫痫中保持不变[8]。除抑制电压依赖性脑通道外，抑制脑衰反应调节蛋白 2（Collapsin response mediator protein 2，CRMP2）被认为是 LCM 抗癫痫作用的候选靶点。动物实验表明，LCM 可调节 CRMP2 和磷酸化 CRMP2 的表达，减少海马神经元的丢失，并抑制 CRMP2 介导的轴突生长，从而在预防苔藓纤维发芽和癫痫发生中发挥作用[9]。此外，遗传性部分性癫痫模型的研究表明，星形胶质细胞半通道功能亢进与癫痫的发病机制有关，LCM 可通过抑制激活的星形胶质细胞半通道功能，而抑制星形胶质细胞释放谷氨酸和腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP），从而起到抗癫痫作用[10]。
2 拉考沙胺的药代动力学
2.1 一般药代动力学特征
LCM 每日两次，最高 400 mg/d，口服后吸收迅速，0.5～4 h 达血药浓度峰值，3 天后达稳态血药浓度，血浆蛋白结合率低于 15%，约 40% 以未改变的活性药物在肾脏排泄，60% 通过代谢降解，主要由细胞色素 P450（CYP450）酶中的 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 酶代谢。血浆消除半衰期在青年受试者为 12～14 h，老年人为 14～16 h，在轻度到重度肾损害和终末期肾损害患者分别约为 18 h 和 20 h。不同性别、体重、种族间无需调整 LCM 的剂量，老年患者除非有肾功能减退的指征，否则无需调整剂量[11]。
2.2 特殊情况下的药代动力学及剂量调整
肝肾功能不全可延迟药物代谢和清除速度，导致蓄积和中毒效应，来自 I 期研究的数据显示轻度、中度、重度肾损害和终末期肾病患者的血浆 LCM 浓度分别是肾功能正常者的 1.3、1.2、1.6 和 1.6 倍，在标准的 4 h 血液透析过程中清除了约 50% 的 LCM[12]，鉴于此，在欧洲对于患有严重肾功能不全的患者，建议 LCM 最大剂量 250 mg/d，而在美国为 300 mg/d[11]。在轻度至中度肾功能不全的患者中，无需调整 LCM 剂量，因为全身清除率仅降低了约 20%，而血液透析期间血浆中约有 50% 的 LCM 被清除，因此，建议在血液透析后补充 25%～50% 剂量[13]。基于中度肝损伤患者 LCM 暴露增加了 50%～60%，美国对于轻度或中度肝损伤的患者，推荐的最大剂量为 300 mg/d[14]，严重肝损伤患者不推荐使用 LCM。
2.3 药物间相互作用
LCM 不诱导或抑制 CYP450 酶或已知的药物转运蛋白系统，蛋白质结合率低于 15%，而且有多条消除途径，因此临床相关药物相互作用的可能性很低。LCM 对其他 AEDs 的药代动力学无影响，相反的，卡马西平、苯妥英、苯巴比妥可降低 LCM 的血药浓度 15%～20%，表明酶诱导性 AEDs 可以增强 LCM 的清除[15]。LCM 与口服避孕药、奥美拉唑、二甲双胍、地高辛及华法林等药物无明显相互作用[14]。
3 拉考沙胺治疗老年癫痫的有效性评价
回顾性研究显示，LCM 单药治疗老年癫痫在 6、12 个月的癫痫无发作率分别为 72%、68%，均高于年龄<65 岁的患者[16]。一项 III 期随机、双盲、非劣效性试验中针对老年癫痫亚组的分析结果显示，LCM 组 6 个月癫痫无发作率与卡马西平控释片组相当，前者为 73%，后者为 60%[17]。在与左乙拉西坦片单药治疗老年局灶性癫痫患者的回顾性对比研究中，LCM 组患者随访 12 个月癫痫无发作率为 72.7%，左乙拉西坦组为 70.8%，结果无统计学差异[18]。在癫痫的药物治疗上，传统的钠通道阻滞剂卡马西平是治疗局灶性癫痫发作的首选药物，而新型 AEDs 左乙拉西坦是老年癫痫患者的优选药物，上述临床研究表明 LCM 单药治疗老年癫痫有效，在缓解老年癫痫无发作方面与新型 AEDs 左乙拉西坦的疗效相当，且并不逊于经典 AEDs 卡马西平。LCM 是老年局灶性癫痫患者的一种有效选择。
同时，研究还显示，即使由其他 AEDs 转换为 LCM 单药治疗仍显示出较好的疗效。在转换为 LCM 单药治疗的老年患者中，6、12 个月的癫痫无发作率分别为 68.0%、56.3%[16]。当从传统钠通道阻滞药转为 LCM 时，转换成功率达到 81.3%，然而，成功率依赖于转换的原因，钠通道阻滞药物治疗效果不佳的患者成功转换的机率要低于那些有不良反应或担心代谢紊乱的患者[19]。
当 LCM 用作首次添加治疗时，研究显示老年患者的癫痫无发作率为 56.7%，≥50% 和≥70% 的应答率分别为 81.1%、77.8%，均高于年龄<65 岁的患者[20]。还有研究也显示早期添加 LCM 治疗老年癫痫，12 个月的无发作率为 65.7%，高于 65 岁以下患者[21]。LCM 添加治疗老年癫痫的无发作率为 72.2%，应答率为 90.9%，与年轻人群相当[22]。以上研究提示，LCM 在添加治疗老年癫痫时也是有效的，对于临床发作不易控制的老年癫痫患者，可以尝试早期添加 LCM。
4 拉考沙胺治疗老年癫痫安全性和耐受性评价
一项回顾性研究显示，LCM 作为一线单药治疗和转换为单药治疗局灶性癫痫的不良反应发生率相当，头晕是总人数和老年人中最常见的不良反应，分别为 5.0% 和 8.6%，老年癫痫亚组 LCM 的保留率在 60%，无严重不良反应[16]。来自芬兰的一项研究显示，LCM 治疗老年癫痫最常见的不良反应是头晕、疲劳和震颤[23]。在与卡马西平控释片相比，LCM 治疗老年癫痫的相关不良事件以及因不良事件导致停药的比率均低，常见的不良事件有头痛、嗜睡和便秘。此外，研究还发现较高剂量的 LCM 伴随着更多的中枢神经系统和胃肠道相关的不良事件，提示较高的 LCM 剂量会降低其耐受性[17]。在 LCM 与唑尼沙胺单药治疗老年癫痫的耐受性研究中，末次随访时 LCM 的保留率为 60%，与唑尼沙胺相当，导致停药的不良反应主要有头晕、疲劳和认知主诉[24]。同样的，LCM 单药治疗老年局灶性癫痫的疗效和耐受性也与左乙拉西坦片相当，仅有 2 例患者在滴定期间报告了一过性和轻微的不良反应（头晕和虚弱）[18]。以上研究显示 LCM 单药治疗老年癫痫保留率可，相对安全，耐受性良好，虽然头晕是最常见的不良反应，但因不良事件而导致停药的比率低。
在 LCM 添加治疗的安全性和耐受性研究中，Vitoba 等[20]研究显示治疗相关不良事件最常见的是头晕、疲劳和恶心，LCM>400 mg/d 的不良事件发生率要高于 LCM≤400 mg/d。老年患者不良事件的发生率与年轻患者相当，总体不良事件的发生率为 45.5%，严重不良事件的发生率为 15.5%，其中只有 2.7% 被认为与治疗有关，因不良事件而停药的比率为 8.2%，其中，在丙戊酸或托吡酯中加用 LCM 导致停药的不良事件比率较高。有研究发现老年患者的不良反应发生率为 31.4%，最常见的是头晕、嗜睡和头痛[21]。还有研究中 20.5% 的患者经历了与治疗相关的不良反应，最常见的包括头晕、头痛、嗜睡、焦虑和认知主诉，不良反应多为轻度至中度，且大多数是一过性的[22]。以上结果显示，LCM 添加治疗老年癫痫是安全的，耐受性良好，头晕仍是最常见的不良反应，这与单药治疗相似。鉴于较高剂量下不良事件的发生率会增加，建议老年患者在批准的剂量内服用。
5 拉考沙胺对认知的影响
一项基于美国老年人群的大样本纵向队列研究显示，与无癫痫组相比，癫痫组的整体认知功能和信息处理速度下降更快[25]。信息处理速度容易受到 AEDs 治疗的影响，前瞻性研究表明接受 LCM 添加治疗的难治性癫痫患者，其信息处理速度提高了 18%，差异具有统计学意义[26]。另一项前瞻性研究通过对注意力、专注力、精神运动速度、语言和非语言学习、言语流利性的综合分析来检查认知，发现在患者的基线治疗方案中添加 LCM 并未导致总体认知功能的显著变化，表明其对认知和情绪的不良影响风险很低[27]。Gul A 等[28] 研究发现癫痫患者服用 LCM 后日常记忆、视空间、规划、组织和注意力分散等评分有明显改善。EpiTrack 是一种用于有效检测和跟踪 AEDs 认知不良反应的筛查工具，侧重于评估执行功能，有研究显示 LCM 添加治疗局灶性癫痫患者，在 3 个月的随访中 EpiTrack 评分显著高于卡马西平[29]。另一项随机双盲对照研究也显示，服用 LCM 的受试者在神经心理测试中的表现优于卡马西平[30]。回顾性研究发现添加治疗 LCM 组和拉莫三嗪组分别有 23% 和 27% 的患者执行功能有改善，而托吡酯组的患者执行功能均无改善，表明 LCM 的认知不良反应与拉莫三嗪相当，并且优于托吡酯[31]。在与吡仑帕奈的对比中，LCM 组更多的患者在 EpiTrack 表现方面有显著改善，单独分析时，LCM 组的执行功能和记忆评分均有显着改善[32]。
以上研究提示，LCM 对认知无明显负面影响，甚至有潜在的积极影响，尤其是在执行功能上。因认知障碍会影响生活质量和服药依从性，已成为老年癫痫患者的一个主要担忧问题，故选择 AEDs 时应考虑到对认知的影响。LCM 的临床研究结果显示其似乎可以算作认知上 “良性”的 AEDs，可以作为老年癫痫的优选药物。当然，鉴于以上研究侧重于执行功能，还需要进一步的研究以调查其他认知领域。同时，研究还存在样本量小、随访时间不够长等局限性，后续还需要前瞻性、大样本、更长期随访的试验以进一步证实这些初步观察的结果。
6 拉考沙胺与精神共病
精神共病在老年癫痫患者中常见，且可以与不良预后相关。目前的证据显示，LCM 对情绪似乎无负面影响，一些证据表明可能还产生有益作用，尤其是在中度至重度抑郁症患者中。Moseley 等[33]研究显示，LCM 治疗后抑郁和焦虑的评分与基线期相比无明显变化，而对抑郁量表初始评分提示患有严重抑郁症的亚组患者中，LCM 与抑郁症状的显著改善相关。Lancman 等[27]研究也显示 LCM 添加治疗难治性局灶性癫痫 6 个月后，在认知、情绪、生活质量测量的综合评分上并未发现显著差异，也提示 LCM 对认知、情绪、生活质量无明显负面影响。一项前瞻性观察研究评估了 LCM 对局灶性难治性癫痫患者焦虑和抑郁的影响，在添加 LCM 治疗后抑郁量表的得分明显下降，基线期病理性焦虑显著改善，且抑郁和焦虑评分的改善与癫痫发作控制无统计学关系，显示 LCM 对抑郁和焦虑症状有积极作用，其抗抑郁和抗焦虑作用似乎是一个独立的因素[34]。另一项前瞻性观察研究结果显示，LCM 添加治疗后基线期焦虑、抑郁和生活质量较差的患者呈现出统计学意义上的显著改善[35]。以上研究提示，LCM 对伴有精神共病的癫痫患者有效，是治疗老年癫痫的合适选择，然而其抗焦虑抑郁的具体机制尚不明。由于 LCM 作用于慢钠通道，因此，可能与其他钠通道阻滞剂卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪一样具有稳定情绪的作用，也提示钠通道在情绪障碍的病因中可能起着一定的作用。
7 拉考沙胺特殊的不良反应
老年患者为心脑血管疾病的高发群体，据报道 LCM 存在心脏毒副作用，使用 LCM 的癫痫患者诱发出心房颤动[36]、完全性房室传导阻滞[37]、QRS 延长[38]，持续性室性心动过速[39]，药物剂量过高时心脏不良反应则更为明显。因此，建议对老年癫痫患者启动 LCM 治疗之前应了解有无心脏病史，常规行心电图检查。此外，已有 LCM 引起肝酶升高的报道，一例老年局灶性癫痫患者在服用 LCM 后肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转氨酶和其他肝功能指标水平升高[40]。提示老年患者服用 LCM 可能有肝损不良反应，服药期间需监测肝功能并调整药物剂量。再者，LCM 还可引起低钠血症[41]、骨密度减低[42]，使得老年人跌倒、骨折的风险增高，临床医生在处方 LCM 时需要意识到上述潜在的不良药物作用，并给予适当评估和监测。
8 小结与展望
LCM 作为第三代新型 AEDs，具有无明显的药物间相互作用、无危及生命的不良事件和对认知、精神合并症无明显负面影响等显著优势，在老年癫痫患者的单药和联合治疗中被证实相对安全、有效，耐受性良好，是老年癫痫患者的一个有价值的选择。老年患者若有严重肾功能不全、需要血液透析，以及轻中度肝损害时需要调整 LCM 剂量，有心脏疾病时需要慎重评估。目前，LCM 治疗老年癫痫的研究少，且随访期短，缺乏未服药的对照组，因此，还需要多中心、大样本、随机、对照、双盲试验进一步验证当前研究结果。
癫痫是继脑卒中和痴呆之后老年人的第三大神经系统疾病[1]，近 25% 的新发癫痫发生于老年人[2]，发病率和患病率要高于其他任何年龄段，与老年新发癫痫相关的最常见中枢神经系统疾病包括脑血管病、痴呆、脑肿瘤和头部外伤[3]。发作形式主要为局灶性癫痫发作，伴或不伴有泛化，老年癫痫的治疗因伴随的躯体、认知和精神合并症，药物间相互作用以及与衰老相关的代谢变化等而变得复杂。
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）是第三代新型抗癫痫药物（AEDs），已被美国食品药品监督局（FDA）和欧盟药品管理局（EMA）批准用于≥4 岁的局灶性癫痫的单药和添加治疗[4]，分析显示 LCM 是老年癫痫合适的或一线治疗药物[5]，LCM 与拉莫三嗪、左乙拉西坦实现老年新发癫痫无发作的概率最高[6]。在我国 LCM 于 2018 年上市，目前尚无针对老年癫痫这一特殊群体的大样本临床研究。现就 LCM 的作用机制、药代动力学，以及在老年癫痫患者中的有效性、安全性等方面作一综述，以期为临床医师提供用药参考。
1 拉考沙胺的作用机制
LCM 是一种功能性氨基酸，通过选择性增强电压门控钠通道的缓慢失活来稳定过度兴奋的神经细胞膜，从而起到抗癫痫作用[7]，这与其他大多数 AEDs 不同。体外实验表明，在对照组大鼠、癫痫大鼠和癫痫患者脑组织中，LCM 主要通过将海马齿状回颗粒细胞中缓慢失活的电压依赖性转移到更超极化的电位上来发挥作用，LCM 还可以抑制癫痫高频放电，这种活性在慢性实验动物模型癫痫和人类癫痫中保持不变[8]。除抑制电压依赖性脑通道外，抑制脑衰反应调节蛋白 2（Collapsin response mediator protein 2，CRMP2）被认为是 LCM 抗癫痫作用的候选靶点。动物实验表明，LCM 可调节 CRMP2 和磷酸化 CRMP2 的表达，减少海马神经元的丢失，并抑制 CRMP2 介导的轴突生长，从而在预防苔藓纤维发芽和癫痫发生中发挥作用[9]。此外，遗传性部分性癫痫模型的研究表明，星形胶质细胞半通道功能亢进与癫痫的发病机制有关，LCM 可通过抑制激活的星形胶质细胞半通道功能，而抑制星形胶质细胞释放谷氨酸和腺苷三磷酸（Adenosine triphosphate，ATP），从而起到抗癫痫作用[10]。
2 拉考沙胺的药代动力学
2.1 一般药代动力学特征
LCM 每日两次，最高 400 mg/d，口服后吸收迅速，0.5～4 h 达血药浓度峰值，3 天后达稳态血药浓度，血浆蛋白结合率低于 15%，约 40% 以未改变的活性药物在肾脏排泄，60% 通过代谢降解，主要由细胞色素 P450（CYP450）酶中的 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 酶代谢。血浆消除半衰期在青年受试者为 12～14 h，老年人为 14～16 h，在轻度到重度肾损害和终末期肾损害患者分别约为 18 h 和 20 h。不同性别、体重、种族间无需调整 LCM 的剂量，老年患者除非有肾功能减退的指征，否则无需调整剂量[11]。
2.2 特殊情况下的药代动力学及剂量调整
肝肾功能不全可延迟药物代谢和清除速度，导致蓄积和中毒效应，来自 I 期研究的数据显示轻度、中度、重度肾损害和终末期肾病患者的血浆 LCM 浓度分别是肾功能正常者的 1.3、1.2、1.6 和 1.6 倍，在标准的 4 h 血液透析过程中清除了约 50% 的 LCM[12]，鉴于此，在欧洲对于患有严重肾功能不全的患者，建议 LCM 最大剂量 250 mg/d，而在美国为 300 mg/d[11]。在轻度至中度肾功能不全的患者中，无需调整 LCM 剂量，因为全身清除率仅降低了约 20%，而血液透析期间血浆中约有 50% 的 LCM 被清除，因此，建议在血液透析后补充 25%～50% 剂量[13]。基于中度肝损伤患者 LCM 暴露增加了 50%～60%，美国对于轻度或中度肝损伤的患者，推荐的最大剂量为 300 mg/d[14]，严重肝损伤患者不推荐使用 LCM。
2.3 药物间相互作用
LCM 不诱导或抑制 CYP450 酶或已知的药物转运蛋白系统，蛋白质结合率低于 15%，而且有多条消除途径，因此临床相关药物相互作用的可能性很低。LCM 对其他 AEDs 的药代动力学无影响，相反的，卡马西平、苯妥英、苯巴比妥可降低 LCM 的血药浓度 15%～20%，表明酶诱导性 AEDs 可以增强 LCM 的清除[15]。LCM 与口服避孕药、奥美拉唑、二甲双胍、地高辛及华法林等药物无明显相互作用[14]。
3 拉考沙胺治疗老年癫痫的有效性评价
回顾性研究显示，LCM 单药治疗老年癫痫在 6、12 个月的癫痫无发作率分别为 72%、68%，均高于年龄<65 岁的患者[16]。一项 III 期随机、双盲、非劣效性试验中针对老年癫痫亚组的分析结果显示，LCM 组 6 个月癫痫无发作率与卡马西平控释片组相当，前者为 73%，后者为 60%[17]。在与左乙拉西坦片单药治疗老年局灶性癫痫患者的回顾性对比研究中，LCM 组患者随访 12 个月癫痫无发作率为 72.7%，左乙拉西坦组为 70.8%，结果无统计学差异[18]。在癫痫的药物治疗上，传统的钠通道阻滞剂卡马西平是治疗局灶性癫痫发作的首选药物，而新型 AEDs 左乙拉西坦是老年癫痫患者的优选药物，上述临床研究表明 LCM 单药治疗老年癫痫有效，在缓解老年癫痫无发作方面与新型 AEDs 左乙拉西坦的疗效相当，且并不逊于经典 AEDs 卡马西平。LCM 是老年局灶性癫痫患者的一种有效选择。
同时，研究还显示，即使由其他 AEDs 转换为 LCM 单药治疗仍显示出较好的疗效。在转换为 LCM 单药治疗的老年患者中，6、12 个月的癫痫无发作率分别为 68.0%、56.3%[16]。当从传统钠通道阻滞药转为 LCM 时，转换成功率达到 81.3%，然而，成功率依赖于转换的原因，钠通道阻滞药物治疗效果不佳的患者成功转换的机率要低于那些有不良反应或担心代谢紊乱的患者[19]。
当 LCM 用作首次添加治疗时，研究显示老年患者的癫痫无发作率为 56.7%，≥50% 和≥70% 的应答率分别为 81.1%、77.8%，均高于年龄<65 岁的患者[20]。还有研究也显示早期添加 LCM 治疗老年癫痫，12 个月的无发作率为 65.7%，高于 65 岁以下患者[21]。LCM 添加治疗老年癫痫的无发作率为 72.2%，应答率为 90.9%，与年轻人群相当[22]。以上研究提示，LCM 在添加治疗老年癫痫时也是有效的，对于临床发作不易控制的老年癫痫患者，可以尝试早期添加 LCM。
4 拉考沙胺治疗老年癫痫安全性和耐受性评价
一项回顾性研究显示，LCM 作为一线单药治疗和转换为单药治疗局灶性癫痫的不良反应发生率相当，头晕是总人数和老年人中最常见的不良反应，分别为 5.0% 和 8.6%，老年癫痫亚组 LCM 的保留率在 60%，无严重不良反应[16]。来自芬兰的一项研究显示，LCM 治疗老年癫痫最常见的不良反应是头晕、疲劳和震颤[23]。在与卡马西平控释片相比，LCM 治疗老年癫痫的相关不良事件以及因不良事件导致停药的比率均低，常见的不良事件有头痛、嗜睡和便秘。此外，研究还发现较高剂量的 LCM 伴随着更多的中枢神经系统和胃肠道相关的不良事件，提示较高的 LCM 剂量会降低其耐受性[17]。在 LCM 与唑尼沙胺单药治疗老年癫痫的耐受性研究中，末次随访时 LCM 的保留率为 60%，与唑尼沙胺相当，导致停药的不良反应主要有头晕、疲劳和认知主诉[24]。同样的，LCM 单药治疗老年局灶性癫痫的疗效和耐受性也与左乙拉西坦片相当，仅有 2 例患者在滴定期间报告了一过性和轻微的不良反应（头晕和虚弱）[18]。以上研究显示 LCM 单药治疗老年癫痫保留率可，相对安全，耐受性良好，虽然头晕是最常见的不良反应，但因不良事件而导致停药的比率低。
在 LCM 添加治疗的安全性和耐受性研究中，Vitoba 等[20]研究显示治疗相关不良事件最常见的是头晕、疲劳和恶心，LCM>400 mg/d 的不良事件发生率要高于 LCM≤400 mg/d。老年患者不良事件的发生率与年轻患者相当，总体不良事件的发生率为 45.5%，严重不良事件的发生率为 15.5%，其中只有 2.7% 被认为与治疗有关，因不良事件而停药的比率为 8.2%，其中，在丙戊酸或托吡酯中加用 LCM 导致停药的不良事件比率较高。有研究发现老年患者的不良反应发生率为 31.4%，最常见的是头晕、嗜睡和头痛[21]。还有研究中 20.5% 的患者经历了与治疗相关的不良反应，最常见的包括头晕、头痛、嗜睡、焦虑和认知主诉，不良反应多为轻度至中度，且大多数是一过性的[22]。以上结果显示，LCM 添加治疗老年癫痫是安全的，耐受性良好，头晕仍是最常见的不良反应，这与单药治疗相似。鉴于较高剂量下不良事件的发生率会增加，建议老年患者在批准的剂量内服用。
5 拉考沙胺对认知的影响
一项基于美国老年人群的大样本纵向队列研究显示，与无癫痫组相比，癫痫组的整体认知功能和信息处理速度下降更快[25]。信息处理速度容易受到 AEDs 治疗的影响，前瞻性研究表明接受 LCM 添加治疗的难治性癫痫患者，其信息处理速度提高了 18%，差异具有统计学意义[26]。另一项前瞻性研究通过对注意力、专注力、精神运动速度、语言和非语言学习、言语流利性的综合分析来检查认知，发现在患者的基线治疗方案中添加 LCM 并未导致总体认知功能的显著变化，表明其对认知和情绪的不良影响风险很低[27]。Gul A 等[28] 研究发现癫痫患者服用 LCM 后日常记忆、视空间、规划、组织和注意力分散等评分有明显改善。EpiTrack 是一种用于有效检测和跟踪 AEDs 认知不良反应的筛查工具，侧重于评估执行功能，有研究显示 LCM 添加治疗局灶性癫痫患者，在 3 个月的随访中 EpiTrack 评分显著高于卡马西平[29]。另一项随机双盲对照研究也显示，服用 LCM 的受试者在神经心理测试中的表现优于卡马西平[30]。回顾性研究发现添加治疗 LCM 组和拉莫三嗪组分别有 23% 和 27% 的患者执行功能有改善，而托吡酯组的患者执行功能均无改善，表明 LCM 的认知不良反应与拉莫三嗪相当，并且优于托吡酯[31]。在与吡仑帕奈的对比中，LCM 组更多的患者在 EpiTrack 表现方面有显著改善，单独分析时，LCM 组的执行功能和记忆评分均有显着改善[32]。
以上研究提示，LCM 对认知无明显负面影响，甚至有潜在的积极影响，尤其是在执行功能上。因认知障碍会影响生活质量和服药依从性，已成为老年癫痫患者的一个主要担忧问题，故选择 AEDs 时应考虑到对认知的影响。LCM 的临床研究结果显示其似乎可以算作认知上 “良性”的 AEDs，可以作为老年癫痫的优选药物。当然，鉴于以上研究侧重于执行功能，还需要进一步的研究以调查其他认知领域。同时，研究还存在样本量小、随访时间不够长等局限性，后续还需要前瞻性、大样本、更长期随访的试验以进一步证实这些初步观察的结果。
6 拉考沙胺与精神共病
精神共病在老年癫痫患者中常见，且可以与不良预后相关。目前的证据显示，LCM 对情绪似乎无负面影响，一些证据表明可能还产生有益作用，尤其是在中度至重度抑郁症患者中。Moseley 等[33]研究显示，LCM 治疗后抑郁和焦虑的评分与基线期相比无明显变化，而对抑郁量表初始评分提示患有严重抑郁症的亚组患者中，LCM 与抑郁症状的显著改善相关。Lancman 等[27]研究也显示 LCM 添加治疗难治性局灶性癫痫 6 个月后，在认知、情绪、生活质量测量的综合评分上并未发现显著差异，也提示 LCM 对认知、情绪、生活质量无明显负面影响。一项前瞻性观察研究评估了 LCM 对局灶性难治性癫痫患者焦虑和抑郁的影响，在添加 LCM 治疗后抑郁量表的得分明显下降，基线期病理性焦虑显著改善，且抑郁和焦虑评分的改善与癫痫发作控制无统计学关系，显示 LCM 对抑郁和焦虑症状有积极作用，其抗抑郁和抗焦虑作用似乎是一个独立的因素[34]。另一项前瞻性观察研究结果显示，LCM 添加治疗后基线期焦虑、抑郁和生活质量较差的患者呈现出统计学意义上的显著改善[35]。以上研究提示，LCM 对伴有精神共病的癫痫患者有效，是治疗老年癫痫的合适选择，然而其抗焦虑抑郁的具体机制尚不明。由于 LCM 作用于慢钠通道，因此，可能与其他钠通道阻滞剂卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪一样具有稳定情绪的作用，也提示钠通道在情绪障碍的病因中可能起着一定的作用。
7 拉考沙胺特殊的不良反应
老年患者为心脑血管疾病的高发群体，据报道 LCM 存在心脏毒副作用，使用 LCM 的癫痫患者诱发出心房颤动[36]、完全性房室传导阻滞[37]、QRS 延长[38]，持续性室性心动过速[39]，药物剂量过高时心脏不良反应则更为明显。因此，建议对老年癫痫患者启动 LCM 治疗之前应了解有无心脏病史，常规行心电图检查。此外，已有 LCM 引起肝酶升高的报道，一例老年局灶性癫痫患者在服用 LCM 后肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转氨酶和其他肝功能指标水平升高[40]。提示老年患者服用 LCM 可能有肝损不良反应，服药期间需监测肝功能并调整药物剂量。再者，LCM 还可引起低钠血症[41]、骨密度减低[42]，使得老年人跌倒、骨折的风险增高，临床医生在处方 LCM 时需要意识到上述潜在的不良药物作用，并给予适当评估和监测。
8 小结与展望
LCM 作为第三代新型 AEDs，具有无明显的药物间相互作用、无危及生命的不良事件和对认知、精神合并症无明显负面影响等显著优势，在老年癫痫患者的单药和联合治疗中被证实相对安全、有效，耐受性良好，是老年癫痫患者的一个有价值的选择。老年患者若有严重肾功能不全、需要血液透析，以及轻中度肝损害时需要调整 LCM 剂量，有心脏疾病时需要慎重评估。目前，LCM 治疗老年癫痫的研究少，且随访期短，缺乏未服药的对照组，因此，还需要多中心、大样本、随机、对照、双盲试验进一步验证当前研究结果。