大样本量的注册研究是对随机对照试验（RCT）的有益补充。本文对植入型心律转复除颤器研究领域的注册研究，特别是美国NCDR ICD注册及波士顿科学的ALTITUDE注册的现状及进展做一较为详实的介绍，以期对国内开展类似研究有所启示。
引用本文： 曾治宇, 林娜, 张明东, 张澍, 吴明. 注册研究在植入型心律转复除颤器研究领域的应用进展. 中国循证医学杂志, 2015, 15(11): 1362-1364. doi: 10.7507/1672-2531.20150223 复制
植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）可有效预防高危人群的心脏性猝死，自1980年首次人体植入以来，已获得长足进展。90年代以来的几个大型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）充分肯定了其价值，拓宽了其临床应用范围。目前全球每年植入ICD已超过20万台。但是，在ICD治疗领域，高危患者的识别，以及器械植入带来的并发症等因素仍然困扰着临床；我国更因为价格因素，以及医生、患者对其缺乏认识等，年植入量仅约3 000台。
RCT是评价干预措施疗效的金标准，但同时也存在患者超选、费用过高、实施困难等局限。注册研究是RCT的有益补充，并且能涉及更广泛的患者群，且花费较低，近年来颇受青睐。在ICD治疗领域，美国国家心血管数据注册（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）中的ICD注册及ICD厂商开发的器械远程监测系统提供了注册研究的沃土，本文拟对其进行简要介绍。
1 NCDR ICD注册研究
国内外都有文献介绍美国NCDR ICD注册数据库 [1, 2]，这是因为美国ICD植入施行的是强制性注册。基于该数据库的研究已发表了数十篇论文，本文主要介绍其中影响较大的研究结果。
1.1 ICD植入适应证的评价
2011年，JAMA杂志发表的NCDR ICD注册数据认为ICD植入的患者中有22.5%无临床依据 [3]，一时激起轩然大波，过度植入受到严重质疑。随后的研究发现主要问题在于临床上通常不能仅依据RCT来制定临床依据，因为RCT的标准不可能涵盖临床所有的情况。经过几轮讨论，美国多个学会于2013年联合发表了ICD的临床适用标准，重点分析了“无临床依据”的情况下ICD的适用性。近来有研究再次分析了该问题，结果发现在ICD一级预防的150 264例患者中有14%的患者不符合既往的4个ICD一级预防里程碑式的RCT [4]纳入标准。该研究同时指出不符合RCT标准的情况大多有其合理性。
1.2 ICD并发症的评价
NCDR ICD数据库是评价ICD并发症的极好资源。有研究表明，ICD植入的住院期间并发症单腔ICD为2.11%，双腔ICD为3.17% [5, 6]；植入后90天的累计并发症单腔ICD为3.53%，双腔ICD为4.76%。注册研究的并发症评价有其特殊意义，因为它包括了许多在RCT入选范围外的患者，特别是一般情况更差的患者。
1.3 临床热点评价
双腔ICD在理论上具有不少优势，如利用心房信息鉴别心律失常以减少错误治疗，对适合的患者提供房室顺序起搏等；但双腔ICD需要多植入一根导线，并发症通常会相应地增加，且其价格也更高。临床上如何选用双腔ICD与单腔ICD一直争议不断。2011年发表的NCDR ICD注册研究显示，双腔ICD的围术期并发症及住院死亡率都高于单腔ICD，校正基线资料后仍然如此 [5]。2013年的研究采用倾向性评分，再次证实双腔ICD植入后90天的并发症明显高于单腔ICD，而一年总死亡率两者无差异 [6]。受这两个研究影响，目前美国双腔ICD的植入比例已经开始下降。
2 ALTITITUE注册研究
现代的ICD大多具有远程监测的功能，各大ICD生产厂家也都建立了庞大的远程监测数据库，一些医生立刻敏感地意识到这也是极好的科研资料。最早开展这方面工作的是Boston Scientific公司的ALTITUDE注册研究 [7]，自发成立的独立的医生专家组获准可利用该公司的远程监测数据库进行科研。已发表的一些研究包括：在18 578例ICD患者中发现远程监测可改善预后 [8]，该结论后来被RCT所证实。ALTITUDE REDUCES研究显示，ICD程控频率在200次/min以上可明显减少误治疗，并且有改善预后的趋势 [9]，该发现也被MADIT RIT RCT所证实 [10]，已影响了ICD程控设置的临床实践。其他临床兴趣话题包括单线圈及双线圈ICD导线的比较 [11]，ICD电击治疗与预后的关系 [12]，ICD首次电击能量与转复成功率 [13]，ICD过感知相关的不适当治疗等 [14]，这些研究结果都丰富了临床证据，影响了临床实践。
3 注册研究的评价
注册研究有其明显的优势。以NCDR ICD注册及ALTITUDE注册为代表的注册研究，样本量巨大，包括了几乎所有患者，提供了更为全面的真实世界的信息，成为该领域的大数据研究。其次，注册研究涉及的伦理问题少，操作较为容易，花费也较少，故近年来颇为流行。NCDR ICD注册及ALTITUDE注册都对所有研究者开放，研究者递交研究方案，审核通过后即可使用数据库，既鼓励了研究热情，又使得研究公开透明。但是，注册研究的局限也是明显的。注册研究通常不像RCT那样有严格的质控，数据质量也令人堪忧。NCDR ICD注册对此做过专门稽查，发现原始数据的准确性为91.2%（对比NCDR旗下的其他注册CathPCI为93.1%，ACTION为89.7%）[15]。即使如此，有研究认为，NCDR ICD注册研究在并发症方面可能存在明显漏报 [16]。该系统评价比较了NCDR ICD注册数据与RCT研究并发症的差异，发现RCT研究中的并发症发生率为9.1%（包括导线脱位3.1%，血肿1.2%，气胸1.1%），而NCDR ICD注册的并发症发生率仅为3.08%（包括导线脱位1.02%，血肿0.86%，气胸0.44%）。另外，注册研究的缺陷在于无法完全消除偏倚，即使校正基线资料，采用倾向性评分等手段。但从ICD领域的注册研究的结果来看，与RCT的结论较为一致。注册研究的目的更多在于发现疾病和治疗效果及并发症的内在联系，为RCT提供线索和研究方向。
4 注册研究的发展趋势
数据库建设成为注册研究的一个重要支柱，并且数据库对接大大增强了数据的价值。NCDR ICD注册数据库只有住院资料，没有随访数据。为突破局限，NCDR开始了一些数据库对接尝试，如上文提到的包含患者预后信息的研究都对接了CMS数据库（美国医保数据库），NCDR ICD数据库与ALTITUDE数据库的对接也开始有了结果 [17, 18]。同时，NCDR ICD注册也在与CMS合作，开展纵向研究（Longitudinal ICD Registry），计划随机入选3 500例一级预防患者，随访3～5年，评价左心室射血分数等基线资料与患者预后的关系。其次，注册研究可有效观察特殊人群的状况，特别是女性患者、高龄患者等在RCT中比例较小的人群。NCDR ICD注册研究已经有了这方面的尝试。另外，注册研究也可与RCT相结合，随机对照的注册研究已有成功范例 [19]，极大地节约了研究花费，但这需要建立在坚实的注册研究基础之上。在我国，人口众多，患者群体巨大，是开展注册研究的潜在广大人群。注册研究相对简单易行，研究人员应该抓紧时机，努力提高水平。
植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）可有效预防高危人群的心脏性猝死，自1980年首次人体植入以来，已获得长足进展。90年代以来的几个大型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）充分肯定了其价值，拓宽了其临床应用范围。目前全球每年植入ICD已超过20万台。但是，在ICD治疗领域，高危患者的识别，以及器械植入带来的并发症等因素仍然困扰着临床；我国更因为价格因素，以及医生、患者对其缺乏认识等，年植入量仅约3 000台。
RCT是评价干预措施疗效的金标准，但同时也存在患者超选、费用过高、实施困难等局限。注册研究是RCT的有益补充，并且能涉及更广泛的患者群，且花费较低，近年来颇受青睐。在ICD治疗领域，美国国家心血管数据注册（National Cardiovascular Data Registry，NCDR）中的ICD注册及ICD厂商开发的器械远程监测系统提供了注册研究的沃土，本文拟对其进行简要介绍。
1 NCDR ICD注册研究
国内外都有文献介绍美国NCDR ICD注册数据库 [1, 2]，这是因为美国ICD植入施行的是强制性注册。基于该数据库的研究已发表了数十篇论文，本文主要介绍其中影响较大的研究结果。
1.1 ICD植入适应证的评价
2011年，JAMA杂志发表的NCDR ICD注册数据认为ICD植入的患者中有22.5%无临床依据 [3]，一时激起轩然大波，过度植入受到严重质疑。随后的研究发现主要问题在于临床上通常不能仅依据RCT来制定临床依据，因为RCT的标准不可能涵盖临床所有的情况。经过几轮讨论，美国多个学会于2013年联合发表了ICD的临床适用标准，重点分析了“无临床依据”的情况下ICD的适用性。近来有研究再次分析了该问题，结果发现在ICD一级预防的150 264例患者中有14%的患者不符合既往的4个ICD一级预防里程碑式的RCT [4]纳入标准。该研究同时指出不符合RCT标准的情况大多有其合理性。
1.2 ICD并发症的评价
NCDR ICD数据库是评价ICD并发症的极好资源。有研究表明，ICD植入的住院期间并发症单腔ICD为2.11%，双腔ICD为3.17% [5, 6]；植入后90天的累计并发症单腔ICD为3.53%，双腔ICD为4.76%。注册研究的并发症评价有其特殊意义，因为它包括了许多在RCT入选范围外的患者，特别是一般情况更差的患者。
1.3 临床热点评价
双腔ICD在理论上具有不少优势，如利用心房信息鉴别心律失常以减少错误治疗，对适合的患者提供房室顺序起搏等；但双腔ICD需要多植入一根导线，并发症通常会相应地增加，且其价格也更高。临床上如何选用双腔ICD与单腔ICD一直争议不断。2011年发表的NCDR ICD注册研究显示，双腔ICD的围术期并发症及住院死亡率都高于单腔ICD，校正基线资料后仍然如此 [5]。2013年的研究采用倾向性评分，再次证实双腔ICD植入后90天的并发症明显高于单腔ICD，而一年总死亡率两者无差异 [6]。受这两个研究影响，目前美国双腔ICD的植入比例已经开始下降。
2 ALTITITUE注册研究
现代的ICD大多具有远程监测的功能，各大ICD生产厂家也都建立了庞大的远程监测数据库，一些医生立刻敏感地意识到这也是极好的科研资料。最早开展这方面工作的是Boston Scientific公司的ALTITUDE注册研究 [7]，自发成立的独立的医生专家组获准可利用该公司的远程监测数据库进行科研。已发表的一些研究包括：在18 578例ICD患者中发现远程监测可改善预后 [8]，该结论后来被RCT所证实。ALTITUDE REDUCES研究显示，ICD程控频率在200次/min以上可明显减少误治疗，并且有改善预后的趋势 [9]，该发现也被MADIT RIT RCT所证实 [10]，已影响了ICD程控设置的临床实践。其他临床兴趣话题包括单线圈及双线圈ICD导线的比较 [11]，ICD电击治疗与预后的关系 [12]，ICD首次电击能量与转复成功率 [13]，ICD过感知相关的不适当治疗等 [14]，这些研究结果都丰富了临床证据，影响了临床实践。
3 注册研究的评价
注册研究有其明显的优势。以NCDR ICD注册及ALTITUDE注册为代表的注册研究，样本量巨大，包括了几乎所有患者，提供了更为全面的真实世界的信息，成为该领域的大数据研究。其次，注册研究涉及的伦理问题少，操作较为容易，花费也较少，故近年来颇为流行。NCDR ICD注册及ALTITUDE注册都对所有研究者开放，研究者递交研究方案，审核通过后即可使用数据库，既鼓励了研究热情，又使得研究公开透明。但是，注册研究的局限也是明显的。注册研究通常不像RCT那样有严格的质控，数据质量也令人堪忧。NCDR ICD注册对此做过专门稽查，发现原始数据的准确性为91.2%（对比NCDR旗下的其他注册CathPCI为93.1%，ACTION为89.7%）[15]。即使如此，有研究认为，NCDR ICD注册研究在并发症方面可能存在明显漏报 [16]。该系统评价比较了NCDR ICD注册数据与RCT研究并发症的差异，发现RCT研究中的并发症发生率为9.1%（包括导线脱位3.1%，血肿1.2%，气胸1.1%），而NCDR ICD注册的并发症发生率仅为3.08%（包括导线脱位1.02%，血肿0.86%，气胸0.44%）。另外，注册研究的缺陷在于无法完全消除偏倚，即使校正基线资料，采用倾向性评分等手段。但从ICD领域的注册研究的结果来看，与RCT的结论较为一致。注册研究的目的更多在于发现疾病和治疗效果及并发症的内在联系，为RCT提供线索和研究方向。
4 注册研究的发展趋势
数据库建设成为注册研究的一个重要支柱，并且数据库对接大大增强了数据的价值。NCDR ICD注册数据库只有住院资料，没有随访数据。为突破局限，NCDR开始了一些数据库对接尝试，如上文提到的包含患者预后信息的研究都对接了CMS数据库（美国医保数据库），NCDR ICD数据库与ALTITUDE数据库的对接也开始有了结果 [17, 18]。同时，NCDR ICD注册也在与CMS合作，开展纵向研究（Longitudinal ICD Registry），计划随机入选3 500例一级预防患者，随访3～5年，评价左心室射血分数等基线资料与患者预后的关系。其次，注册研究可有效观察特殊人群的状况，特别是女性患者、高龄患者等在RCT中比例较小的人群。NCDR ICD注册研究已经有了这方面的尝试。另外，注册研究也可与RCT相结合，随机对照的注册研究已有成功范例 [19]，极大地节约了研究花费，但这需要建立在坚实的注册研究基础之上。在我国，人口众多，患者群体巨大，是开展注册研究的潜在广大人群。注册研究相对简单易行，研究人员应该抓紧时机，努力提高水平。