引用本文： 李征, 米登海, 杨克虎, 曹农, 田金徽, 马彬, 拜争刚. 热化放三联疗法治疗直肠癌有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2015, 15(6): 687-692. doi: 10.7507/1672-2531.20150114 复制
结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其在男性肿瘤发病谱中位居第三[1]，在女性肿瘤发病谱中位居第二[1]。目前，全世界每年预计有140万新发结直肠癌患者，而近70万人死于结直肠癌。我国结直肠癌发病率呈高速增长趋势，从1982年的7/10万升至2012年的30.7/10万，远超国际水平，甚至超过发达国家水平[2]。直肠癌属于结直肠癌的一种类型，是消化道常见的恶性肿瘤。
早期直肠癌的手术治疗无可争议，对于中晚期直肠癌患者，多学科综合治疗已成为共识。有研究证实，热疗不仅有独立的抗癌作用，更能与化疗及放疗互补增效[3-6]。热化放三联综合疗法的优势已在肺癌及食管癌的系统评价中得以验证[7, 8]，但其在治疗直肠癌过程中的作用尚无统一结论。为进一步明确热化放三联综合疗法治疗直肠癌的作用[9]，本研究采用Meta分析的方法对相关研究进行综合评价。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），文种不限。
1.1.2 研究对象
确诊为原发性直肠癌的患者，试验组与对照组的基线情况一致。
1.1.3 干预措施
试验组干预措施为热化放三联疗法，对照组干预措施为化放二联疗法或单独放疗。每个研究中试验组与对照组所用化疗或放疗方案相同。
1.1.4 结局指标
生存率、复发率等远期疗效指标；完全缓解率、总有效率等近期疗效指标；并发症及不良反应发生率等安全性指标。
1.1.5 排除标准
会议摘要；重复发表的研究；无法提取有效数据的研究。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2014年第6期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集热化放三联疗法治疗直肠癌的相关RCT，检索时限均为建库至2014年7月。中文检索词包括：直肠癌、热疗、化疗、放疗、随机对照试验；英文检索词包括：rectal cancer、hyperthermia、chemotherapy、radiotherapy、randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 randomized controlled trial [pt] #2 randomized controlled trials as topic [sh] #3 controlled clinical trial [pt] #4 controlled clinical trials as topic [sh] #5 random* [tiab] #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 rectal neoplasms [sh] #8 rectal neoplasm OR rectal cancer OR rectal tumor OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor [tiab] #9 #7 OR #8 #10 hyperthermia,induced[sh] #11 hyperthermia OR thermotherapy OR fever therapy [tiab] #12 #10 OR #11 #13 #6 AND #9 AND #12
1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评估
由两位研究者按照纳入与排除标准筛选文献和提取资料，若遇分歧，则讨论解决。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括：题目、作者、发表时间、文献来源等一般资料；研究对象的基本特征和干预措施的具体细节；偏倚风险评价的关键要素；各结局指标数据。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0中针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[10]。
1.4 统计方法
采用RevMan 5.3软件进行统计分析，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应分析统计量，计数资料采用比值比（OR）为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献319篇，经过逐层筛选，最终纳入9个RCT[11-19]，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析
2.3.1 热化放疗 vs. 化放疗
共纳入7个RCT[12-19]。Meta分析结果显示：在有效性方面，热化放三联组的完全缓解率[OR=3.74，95%CI（2.14，6.53）]、总有效率[OR=4.23，95%CI（2.69，6.66）]和3年生存率[OR=4.48，95%CI（1.81，11.06）]明显高于化放疗组，复发率明显低于化放疗组[OR=0.19，95%CI（0.09，0.42）]（图 2、表 3）。在安全性方面，热化放三联组的骨髓抑制发生率[OR=0.37，95%CI（0.08，1.63），P=0.19]和消化道反应发生率[OR=0.53，95%CI（0.14，2.10），P=0.37]与化放疗组差异无统计学意义（表 3）。
图2
热化放三联组与对照组完全缓解率比较的Meta分析
表3
热化放三联组与化放疗组有效性与安全性比较的Meta分析汇总
2.3.2 热化放疗 vs. 放疗
共纳入2个RCT[11, 15]。Meta分析结果显示：热化放三联组的完全缓解率明显高于单独放疗组[OR=3.01，95%CI（1.24，7.29），P=0.01]（图 2）。喻志冲等[11]的研究结果显示，热化放三联疗法能提高直肠癌患者远期生存率。沈雄虎等[15]的研究报道，热化放三联疗法在提高近期疗效的基础上能提高患者的根治性手术比例。各研究未报道与热疗相关的不良反应。
3 讨论
大肠癌（结直肠癌）的发病率、死亡率在世界范围呈现明显的经济、文化和地域特点。近30年来，随着我国经济的高速发展和人们生活水平的提高，我国民众饮食结构及习惯发生改变，高脂肪、高动物蛋白、高能量摄入增加和纤维素不足，大肠癌的发病率也随之高速增长。我国75%左右的大肠癌为直肠癌，而70%左右的直肠癌为腹膜反折以下的中低位直肠癌[2]。
热疗于1985年被美国FDA认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段[20]。热疗是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，它利用有关物理能量在组织中沉积而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡，而又不损伤正常细胞。临床实践中热疗常配合放疗及化疗实施。热疗对放疗和化疗有优势互补、协同增效的作用[3, 8, 21-25]。热放疗抗癌机制包括S期肿瘤细胞对放射治疗抗拒，对热疗敏感；而M期肿瘤细胞则恰好相反。乏氧癌细胞对放疗不敏感而对热疗敏感，而有氧癌细胞对放疗敏感，热疗可提高细胞氧含量，增加放射治疗的敏感性，从而使热放疗互补。热化疗抗癌机制包括：① 热化疗促使癌细胞凋亡发生；② 热化疗有利于化疗药物进入癌细胞；③ 热增加药物与DNA交联，增强对癌细胞的杀伤；④ 热能抑制化疗后癌细胞DNA的修复和合成以及耐药基因表达，增加癌细胞对化疗药的敏感性。
本Meta分析结果显示，相比于化放二联疗法和单独放疗，热化放三联疗法能提高直肠癌患者的近期疗效，热化放三联疗法比化放二联疗法更有利于患者的远期生存，且临床安全性较好。但受纳入研究数量和质量的限制，该结论有待更多大样本高质量的研究进行验证。除本次Meta分析外，国外部分研究[26-31]亦对热化放三联疗法治疗直肠癌的效果进行了初步探索，本研究结果均与这些研究结果一致。
热疗效果易受其他因素影响，若目标肿瘤部位的加热无质量保证，将达不到预期结果[22, 32]。热疗的临床技术尚存在很多问题，如热化放三者之间如何最佳配合，各自所需剂量和频次以及相互之间的时间关联，如何实现热疗的精确靶向治疗和无创实时测温，如何降低或消除热耐受现象的影响等，都是决定热疗临床效果的关键问题。当然，热疗技术的成熟，有待于热疗生物学和热疗工程学的不断突破。
综上所述，热化放三联疗法治疗直肠癌比单独放疗和化放二联疗法更优。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论仍有待高质量的研究予以验证。
结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，其在男性肿瘤发病谱中位居第三[1]，在女性肿瘤发病谱中位居第二[1]。目前，全世界每年预计有140万新发结直肠癌患者，而近70万人死于结直肠癌。我国结直肠癌发病率呈高速增长趋势，从1982年的7/10万升至2012年的30.7/10万，远超国际水平，甚至超过发达国家水平[2]。直肠癌属于结直肠癌的一种类型，是消化道常见的恶性肿瘤。
早期直肠癌的手术治疗无可争议，对于中晚期直肠癌患者，多学科综合治疗已成为共识。有研究证实，热疗不仅有独立的抗癌作用，更能与化疗及放疗互补增效[3-6]。热化放三联综合疗法的优势已在肺癌及食管癌的系统评价中得以验证[7, 8]，但其在治疗直肠癌过程中的作用尚无统一结论。为进一步明确热化放三联综合疗法治疗直肠癌的作用[9]，本研究采用Meta分析的方法对相关研究进行综合评价。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT），文种不限。
1.1.2 研究对象
确诊为原发性直肠癌的患者，试验组与对照组的基线情况一致。
1.1.3 干预措施
试验组干预措施为热化放三联疗法，对照组干预措施为化放二联疗法或单独放疗。每个研究中试验组与对照组所用化疗或放疗方案相同。
1.1.4 结局指标
生存率、复发率等远期疗效指标；完全缓解率、总有效率等近期疗效指标；并发症及不良反应发生率等安全性指标。
1.1.5 排除标准
会议摘要；重复发表的研究；无法提取有效数据的研究。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2014年第6期）、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集热化放三联疗法治疗直肠癌的相关RCT，检索时限均为建库至2014年7月。中文检索词包括：直肠癌、热疗、化疗、放疗、随机对照试验；英文检索词包括：rectal cancer、hyperthermia、chemotherapy、radiotherapy、randomized controlled trial。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 randomized controlled trial [pt] #2 randomized controlled trials as topic [sh] #3 controlled clinical trial [pt] #4 controlled clinical trials as topic [sh] #5 random* [tiab] #6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 #7 rectal neoplasms [sh] #8 rectal neoplasm OR rectal cancer OR rectal tumor OR rectum neoplasm OR rectum cancer OR rectum tumor [tiab] #9 #7 OR #8 #10 hyperthermia,induced[sh] #11 hyperthermia OR thermotherapy OR fever therapy [tiab] #12 #10 OR #11 #13 #6 AND #9 AND #12
1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评估
由两位研究者按照纳入与排除标准筛选文献和提取资料，若遇分歧，则讨论解决。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括：题目、作者、发表时间、文献来源等一般资料；研究对象的基本特征和干预措施的具体细节；偏倚风险评价的关键要素；各结局指标数据。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0中针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险[10]。
1.4 统计方法
采用RevMan 5.3软件进行统计分析，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）为效应分析统计量，计数资料采用比值比（OR）为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献319篇，经过逐层筛选，最终纳入9个RCT[11-19]，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析
2.3.1 热化放疗 vs. 化放疗
共纳入7个RCT[12-19]。Meta分析结果显示：在有效性方面，热化放三联组的完全缓解率[OR=3.74，95%CI（2.14，6.53）]、总有效率[OR=4.23，95%CI（2.69，6.66）]和3年生存率[OR=4.48，95%CI（1.81，11.06）]明显高于化放疗组，复发率明显低于化放疗组[OR=0.19，95%CI（0.09，0.42）]（图 2、表 3）。在安全性方面，热化放三联组的骨髓抑制发生率[OR=0.37，95%CI（0.08，1.63），P=0.19]和消化道反应发生率[OR=0.53，95%CI（0.14，2.10），P=0.37]与化放疗组差异无统计学意义（表 3）。
图2
热化放三联组与对照组完全缓解率比较的Meta分析
表3
热化放三联组与化放疗组有效性与安全性比较的Meta分析汇总
2.3.2 热化放疗 vs. 放疗
共纳入2个RCT[11, 15]。Meta分析结果显示：热化放三联组的完全缓解率明显高于单独放疗组[OR=3.01，95%CI（1.24，7.29），P=0.01]（图 2）。喻志冲等[11]的研究结果显示，热化放三联疗法能提高直肠癌患者远期生存率。沈雄虎等[15]的研究报道，热化放三联疗法在提高近期疗效的基础上能提高患者的根治性手术比例。各研究未报道与热疗相关的不良反应。
3 讨论
大肠癌（结直肠癌）的发病率、死亡率在世界范围呈现明显的经济、文化和地域特点。近30年来，随着我国经济的高速发展和人们生活水平的提高，我国民众饮食结构及习惯发生改变，高脂肪、高动物蛋白、高能量摄入增加和纤维素不足，大肠癌的发病率也随之高速增长。我国75%左右的大肠癌为直肠癌，而70%左右的直肠癌为腹膜反折以下的中低位直肠癌[2]。
热疗于1985年被美国FDA认证为继手术、放疗、化疗、生物治疗之后的第五大肿瘤治疗手段[20]。热疗是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，它利用有关物理能量在组织中沉积而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡，而又不损伤正常细胞。临床实践中热疗常配合放疗及化疗实施。热疗对放疗和化疗有优势互补、协同增效的作用[3, 8, 21-25]。热放疗抗癌机制包括S期肿瘤细胞对放射治疗抗拒，对热疗敏感；而M期肿瘤细胞则恰好相反。乏氧癌细胞对放疗不敏感而对热疗敏感，而有氧癌细胞对放疗敏感，热疗可提高细胞氧含量，增加放射治疗的敏感性，从而使热放疗互补。热化疗抗癌机制包括：① 热化疗促使癌细胞凋亡发生；② 热化疗有利于化疗药物进入癌细胞；③ 热增加药物与DNA交联，增强对癌细胞的杀伤；④ 热能抑制化疗后癌细胞DNA的修复和合成以及耐药基因表达，增加癌细胞对化疗药的敏感性。
本Meta分析结果显示，相比于化放二联疗法和单独放疗，热化放三联疗法能提高直肠癌患者的近期疗效，热化放三联疗法比化放二联疗法更有利于患者的远期生存，且临床安全性较好。但受纳入研究数量和质量的限制，该结论有待更多大样本高质量的研究进行验证。除本次Meta分析外，国外部分研究[26-31]亦对热化放三联疗法治疗直肠癌的效果进行了初步探索，本研究结果均与这些研究结果一致。
热疗效果易受其他因素影响，若目标肿瘤部位的加热无质量保证，将达不到预期结果[22, 32]。热疗的临床技术尚存在很多问题，如热化放三者之间如何最佳配合，各自所需剂量和频次以及相互之间的时间关联，如何实现热疗的精确靶向治疗和无创实时测温，如何降低或消除热耐受现象的影响等，都是决定热疗临床效果的关键问题。当然，热疗技术的成熟，有待于热疗生物学和热疗工程学的不断突破。
综上所述，热化放三联疗法治疗直肠癌比单独放疗和化放二联疗法更优。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论仍有待高质量的研究予以验证。
