引用本文： 李亚敏, 谭文杰. 儿童腺病毒感染与脑炎相关性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(7): 835-840. doi: 10.7507/1672-2531.20140139 复制
腺病毒是Rowe等于1953年从人的腺样组织中分离出来，故称其为腺病毒。腺病毒为双链DNA病毒，迄今已确定60多个型别，可感染多种组织并引起多种疾病的暴发，包括急性呼吸道感染、胃肠炎、眼结膜炎、膀胱炎等[1, 2]；其侵犯中枢神经系统主要引起小儿脑炎、脑膜脑炎或脑脊髓炎，起病急，易造成不同程度的神经系统后遗症[3]，其致残率及重症病死率较高。目前，有文献报道腺病毒性脑炎较为罕见[4]，也有文献报道病毒性脑炎病原谱中腺病毒居首位[5]，腺病毒感染与脑炎之间是否存在相关性尚存争议。鉴于此，本文采用Meta分析方法对腺病毒感染与脑炎之间的相关研究进行评价[6-8]，以明确二者之间相关性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
儿童腺病毒感染与脑炎发病率的相关研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
研究对象为18岁以下儿童，腺病毒感染与脑炎/脑膜脑炎患者，其中，脑炎或脑膜脑炎的诊断按照WHO推荐的诊断标准[9]。排除HIV感染、进行过器官移植或服用免疫抑制类药物等免疫功能缺陷者。
1.1.3 结局指标
腺病毒感染率、脑炎/脑膜脑炎发病率。
1.1.4 排除标准
①乙型脑炎、细菌性脑炎、立克次体、螺旋体、真菌或寄生虫等其他类型的脑炎；②多种病原联合感染；③腺病毒感染与脑炎之间机制性研究等。
1.2 检索策略
计算机检索CHKD、CNKI、WanFang Data、CMCC、PubMed、Ovid、EBSCO和Science New，查找儿童腺病毒感染与脑炎的相关研究，检索时限为1978～2013年。
采用主题词结合关键词进行检索。中文检索词包括腺病毒感染、脑炎、脑膜炎；英文检索词包括adenoviridae infections、encephalitis、meningitis。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 adenoviridae infections #2 encephalitis #3 meningitis #4 encephalitis OR meningitis #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
根据各数据库的检索策略进行文献检索，对检索结果使用EndNote X7文献管理软件进行去重。通过阅读文题、摘要并按照纳入与排除标准，排除明显不相关的研究。进一步阅读纳入文献全文，保留能提供有用线索的文献，排除不相关文献。然后提取相关信息，从脑炎患儿中提取人腺病毒感染情况的相关信息，或从腺病毒感染者中提取脑炎发病情况的相关信息，或提取能揭示人腺病毒感染与脑炎之间相关性的数据，以及研究的基本信息及统计分析所需信息等。然后根据研究类型选取不同质量评价工具对纳入研究的方法学质量进行评价。
1.4 统计分析
采用Comprehensive Meta Analysis 2.0软件进行统计分析，计算相应的感染率或发病率及其95%CI，或得出二者之间的相关系数，并绘制森林图。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出414篇文献，经逐层筛选，最终纳入18个研究[5, 10-26]，其中4个研究[20, 22, 25, 26]为英文。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
其中13个研究[5, 10-21]报告从脑炎患儿临床标本中仅检出人腺病毒，检测于1978～2011年，检测样品为脑脊液、血液或咽拭子等，检测方法为病毒分离、酶联免疫吸附试验（ELISA）、聚合酶连反应（PCR）等（表 1）；5个研究[22-26]报告人腺病毒感染者患脑炎，检测于1967～2011年，检测样品为脑脊液、血液、鼻咽拭子等，检测方法为病毒分离、聚合酶连反应（PCR）、直接免疫荧光法等（表 1）。
表1
纳入研究的基本特征
由于大部分纳入研究均仅为描述性研究，故未行质量评价。
2.3 Meta分析结果
因各纳入研究结果间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。
2.3.1 脑炎患儿中人腺病毒感染情况
2.3.1.1 脑炎患儿中人腺病毒感染率
共13个研究[5, 10-21]报告脑炎患儿临床标本人腺病毒检出情况。Meta分析结果显示，脑炎患儿人腺病毒的感染率为p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］（图 2）。
图2
脑炎患儿中人腺病毒感染率的Meta分析
2.3.1.2 脑炎患儿中人腺病毒的分型特点
13个研究中，共6个研究[10-13, 17, 20]报告了脑炎患儿所感染腺病毒的型别（表 2）。在明确型别的腺病毒感染者中，报告了人腺病毒B、C、D三个组，其中B组占30.95%（17.01%～44.99%），C组占14.29%（3.71%～24.89%），D组占7.1%（2%～20%），未定型的占47.66%（32.59%～62.81%）。B组中以3型与7型最多，分别占53.8%和38.5%；C组中以1型居多，占50%。
表2
脑炎相关性腺病毒型别
2.3.2 人腺病毒感染儿童中脑炎的发病情况
2.3.2.1 人腺病毒感染儿童中脑炎的发病率
共5个研究[22-26]报告了人腺病毒感染者脑炎的患病情况。Meta分析结果显示，人腺病毒感染儿童中脑炎的患病率为p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］（图 3）。
图3
人腺病毒感染儿童中脑炎发病率的 Meta 分析
2.3.2.2 人腺病毒感染者中腺病毒的分型特点
共3个研究[22-24]报告了人腺病毒的分型（表 2），仅包含了B组与D组，其中，B组占91.89%（83.11%～100.69%），D组占8.11%（2%～22%）。B组中也以3、7型居多，分别占32.4%和55.9%；D组均为8型。
2.3.3 人腺病毒感染与脑炎之间相关性
共2个研究[12, 14]报告了人腺病毒感染与儿童脑炎的相关性，且均为从脑炎患儿中检测出人腺病毒感染。杨善存等[12]的研究结果显示，人腺病毒感染与脑炎无相关性［OR1=2.22，95%CI（0.32，14.79），P>0.05］，谢若男等[14]的研究也得出类似结果［OR2=1.12，95%CI（0.14，9.10），P>0.05］。
3 讨论
人腺病毒是无包膜的单股双链DNA病毒，分为A～G共6个亚属，共68个血清型。人腺病毒感染在全球范围内广泛流行，腺病毒感染可引起多种疾病，如肺炎、眼结膜炎、脑炎、膀胱炎等[1, 2, 27]。腺病毒为儿童及青少年呼吸道感染较常见的病原体，在婴幼儿下呼吸道感染病例中，有5%与腺病毒有关[28]，另外，在婴幼儿中腺病毒感染可引起严重的甚至是致命的肺炎或支气管炎[29]。一般认为，人腺病毒性脑炎较为少见，多见于免疫功能缺陷者[30]。本文采用Meta分析方法对腺病毒感染与脑炎之间的相关研究进行系统评价，以明确人腺病毒感染与脑炎之间的相关关系[8]。
本研究结果显示，脑炎患儿中人腺病毒的感染率为p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］，人腺病毒感染儿童中脑炎的发病率为p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］。该结果是汇总相关文献得到的，为人腺病毒感染与儿童脑炎之间的相关关系提供了参考，但不同文献研究地点、研究时间不同；研究对象虽均为0～18岁的儿童，但不同文献所针对的儿童年龄有所差别；研究方法、检测样品也各有侧重。因此，要得到更为准确的人腺病毒相关性脑炎发病率或脑炎中人腺病毒感染率的数据，有赖于更多高质量研究结果的报道[6, 31]。
另外，报告相关性的2个研究，其OR值分别为2.22［95%CI（0.32，14.79），P>0.05］和1.12［95%CI（0.14，9.10），P>0.05］，均无统计学意义。由于数据有限，其结果仅供参考，其结论还有赖于开展更多更大范围的相关性研究[6, 31]加以验证。
已有研究发现B组人腺病毒可引起严重的脑膜脑炎[22, 32]、亚急性局灶性腺病毒性脑炎[33]等。本文汇总相关研究后发现与儿童脑炎相关的人腺病毒型别主要为B、C、D组，脑炎患儿所感染的人腺病毒型别与人腺病毒感染所致的脑炎患儿中腺病毒的型别均以B组居多，且以3型与7型为主，这与其他文献报道结果一致[31-34]。另外，C组中的1型、2型，D组中的8型也与儿童脑炎相关（表 2），这为今后儿童脑炎的早期诊断、有针对性的治疗及暴发调查等提供了参考。
本系统评价的局限性：①纳入研究以描述性的横断面研究为主，无设计良好的随机对照试验被纳入；②纳入研究数偏少，且仅限中、英文；③结局指标也不尽一致。这些局限性提示纳入研究存在不同程度偏倚，可能影响结果的论证强度。因此，有赖于更多更精准的研究数据的报道，以获得更为准确的结论。
病毒性脑炎、脑膜炎是小儿常见的急性中枢神经系统感染性疾病，病毒性脑炎是由多种病毒引起，具有较高的病死率和后遗症发生率[3]，随着近年来腮腺炎、风疹、麻疹和脊髓灰质炎疫苗的预防接种，引起中枢神经系统感染的常见病毒也逐渐发生了变化[35]。腺病毒除引起呼吸系统、消化系统、泌尿系统的疾病外，也是神经系统疾病的重要致病原，但国内外相关的研究不多。本文通过对相关的研究进行汇总统计，提示与儿童脑炎相关的腺病毒主要为B组中的3型、7型；C组中的1型、2型，以及D组中的8型，这些信息均可为儿童腺病毒相关性脑炎的早期诊断、针对性治疗、疾病管理、预防及暴发调查等提供参考。
腺病毒是Rowe等于1953年从人的腺样组织中分离出来，故称其为腺病毒。腺病毒为双链DNA病毒，迄今已确定60多个型别，可感染多种组织并引起多种疾病的暴发，包括急性呼吸道感染、胃肠炎、眼结膜炎、膀胱炎等[1, 2]；其侵犯中枢神经系统主要引起小儿脑炎、脑膜脑炎或脑脊髓炎，起病急，易造成不同程度的神经系统后遗症[3]，其致残率及重症病死率较高。目前，有文献报道腺病毒性脑炎较为罕见[4]，也有文献报道病毒性脑炎病原谱中腺病毒居首位[5]，腺病毒感染与脑炎之间是否存在相关性尚存争议。鉴于此，本文采用Meta分析方法对腺病毒感染与脑炎之间的相关研究进行评价[6-8]，以明确二者之间相关性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
儿童腺病毒感染与脑炎发病率的相关研究。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
研究对象为18岁以下儿童，腺病毒感染与脑炎/脑膜脑炎患者，其中，脑炎或脑膜脑炎的诊断按照WHO推荐的诊断标准[9]。排除HIV感染、进行过器官移植或服用免疫抑制类药物等免疫功能缺陷者。
1.1.3 结局指标
腺病毒感染率、脑炎/脑膜脑炎发病率。
1.1.4 排除标准
①乙型脑炎、细菌性脑炎、立克次体、螺旋体、真菌或寄生虫等其他类型的脑炎；②多种病原联合感染；③腺病毒感染与脑炎之间机制性研究等。
1.2 检索策略
计算机检索CHKD、CNKI、WanFang Data、CMCC、PubMed、Ovid、EBSCO和Science New，查找儿童腺病毒感染与脑炎的相关研究，检索时限为1978～2013年。
采用主题词结合关键词进行检索。中文检索词包括腺病毒感染、脑炎、脑膜炎；英文检索词包括adenoviridae infections、encephalitis、meningitis。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 adenoviridae infections #2 encephalitis #3 meningitis #4 encephalitis OR meningitis #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
根据各数据库的检索策略进行文献检索，对检索结果使用EndNote X7文献管理软件进行去重。通过阅读文题、摘要并按照纳入与排除标准，排除明显不相关的研究。进一步阅读纳入文献全文，保留能提供有用线索的文献，排除不相关文献。然后提取相关信息，从脑炎患儿中提取人腺病毒感染情况的相关信息，或从腺病毒感染者中提取脑炎发病情况的相关信息，或提取能揭示人腺病毒感染与脑炎之间相关性的数据，以及研究的基本信息及统计分析所需信息等。然后根据研究类型选取不同质量评价工具对纳入研究的方法学质量进行评价。
1.4 统计分析
采用Comprehensive Meta Analysis 2.0软件进行统计分析，计算相应的感染率或发病率及其95%CI，或得出二者之间的相关系数，并绘制森林图。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出414篇文献，经逐层筛选，最终纳入18个研究[5, 10-26]，其中4个研究[20, 22, 25, 26]为英文。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
其中13个研究[5, 10-21]报告从脑炎患儿临床标本中仅检出人腺病毒，检测于1978～2011年，检测样品为脑脊液、血液或咽拭子等，检测方法为病毒分离、酶联免疫吸附试验（ELISA）、聚合酶连反应（PCR）等（表 1）；5个研究[22-26]报告人腺病毒感染者患脑炎，检测于1967～2011年，检测样品为脑脊液、血液、鼻咽拭子等，检测方法为病毒分离、聚合酶连反应（PCR）、直接免疫荧光法等（表 1）。
表1
纳入研究的基本特征
由于大部分纳入研究均仅为描述性研究，故未行质量评价。
2.3 Meta分析结果
因各纳入研究结果间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。
2.3.1 脑炎患儿中人腺病毒感染情况
2.3.1.1 脑炎患儿中人腺病毒感染率
共13个研究[5, 10-21]报告脑炎患儿临床标本人腺病毒检出情况。Meta分析结果显示，脑炎患儿人腺病毒的感染率为p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］（图 2）。
图2
脑炎患儿中人腺病毒感染率的Meta分析
2.3.1.2 脑炎患儿中人腺病毒的分型特点
13个研究中，共6个研究[10-13, 17, 20]报告了脑炎患儿所感染腺病毒的型别（表 2）。在明确型别的腺病毒感染者中，报告了人腺病毒B、C、D三个组，其中B组占30.95%（17.01%～44.99%），C组占14.29%（3.71%～24.89%），D组占7.1%（2%～20%），未定型的占47.66%（32.59%～62.81%）。B组中以3型与7型最多，分别占53.8%和38.5%；C组中以1型居多，占50%。
表2
脑炎相关性腺病毒型别
2.3.2 人腺病毒感染儿童中脑炎的发病情况
2.3.2.1 人腺病毒感染儿童中脑炎的发病率
共5个研究[22-26]报告了人腺病毒感染者脑炎的患病情况。Meta分析结果显示，人腺病毒感染儿童中脑炎的患病率为p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］（图 3）。
图3
人腺病毒感染儿童中脑炎发病率的 Meta 分析
2.3.2.2 人腺病毒感染者中腺病毒的分型特点
共3个研究[22-24]报告了人腺病毒的分型（表 2），仅包含了B组与D组，其中，B组占91.89%（83.11%～100.69%），D组占8.11%（2%～22%）。B组中也以3、7型居多，分别占32.4%和55.9%；D组均为8型。
2.3.3 人腺病毒感染与脑炎之间相关性
共2个研究[12, 14]报告了人腺病毒感染与儿童脑炎的相关性，且均为从脑炎患儿中检测出人腺病毒感染。杨善存等[12]的研究结果显示，人腺病毒感染与脑炎无相关性［OR1=2.22，95%CI（0.32，14.79），P>0.05］，谢若男等[14]的研究也得出类似结果［OR2=1.12，95%CI（0.14，9.10），P>0.05］。
3 讨论
人腺病毒是无包膜的单股双链DNA病毒，分为A～G共6个亚属，共68个血清型。人腺病毒感染在全球范围内广泛流行，腺病毒感染可引起多种疾病，如肺炎、眼结膜炎、脑炎、膀胱炎等[1, 2, 27]。腺病毒为儿童及青少年呼吸道感染较常见的病原体，在婴幼儿下呼吸道感染病例中，有5%与腺病毒有关[28]，另外，在婴幼儿中腺病毒感染可引起严重的甚至是致命的肺炎或支气管炎[29]。一般认为，人腺病毒性脑炎较为少见，多见于免疫功能缺陷者[30]。本文采用Meta分析方法对腺病毒感染与脑炎之间的相关研究进行系统评价，以明确人腺病毒感染与脑炎之间的相关关系[8]。
本研究结果显示，脑炎患儿中人腺病毒的感染率为p1=10.8%［95%CI（6.5%，15.2%），P < 0.000 01］，人腺病毒感染儿童中脑炎的发病率为p2=31.4%［95%CI（14.1%，48.6%），P < 0.000 01］。该结果是汇总相关文献得到的，为人腺病毒感染与儿童脑炎之间的相关关系提供了参考，但不同文献研究地点、研究时间不同；研究对象虽均为0～18岁的儿童，但不同文献所针对的儿童年龄有所差别；研究方法、检测样品也各有侧重。因此，要得到更为准确的人腺病毒相关性脑炎发病率或脑炎中人腺病毒感染率的数据，有赖于更多高质量研究结果的报道[6, 31]。
另外，报告相关性的2个研究，其OR值分别为2.22［95%CI（0.32，14.79），P>0.05］和1.12［95%CI（0.14，9.10），P>0.05］，均无统计学意义。由于数据有限，其结果仅供参考，其结论还有赖于开展更多更大范围的相关性研究[6, 31]加以验证。
已有研究发现B组人腺病毒可引起严重的脑膜脑炎[22, 32]、亚急性局灶性腺病毒性脑炎[33]等。本文汇总相关研究后发现与儿童脑炎相关的人腺病毒型别主要为B、C、D组，脑炎患儿所感染的人腺病毒型别与人腺病毒感染所致的脑炎患儿中腺病毒的型别均以B组居多，且以3型与7型为主，这与其他文献报道结果一致[31-34]。另外，C组中的1型、2型，D组中的8型也与儿童脑炎相关（表 2），这为今后儿童脑炎的早期诊断、有针对性的治疗及暴发调查等提供了参考。
本系统评价的局限性：①纳入研究以描述性的横断面研究为主，无设计良好的随机对照试验被纳入；②纳入研究数偏少，且仅限中、英文；③结局指标也不尽一致。这些局限性提示纳入研究存在不同程度偏倚，可能影响结果的论证强度。因此，有赖于更多更精准的研究数据的报道，以获得更为准确的结论。
病毒性脑炎、脑膜炎是小儿常见的急性中枢神经系统感染性疾病，病毒性脑炎是由多种病毒引起，具有较高的病死率和后遗症发生率[3]，随着近年来腮腺炎、风疹、麻疹和脊髓灰质炎疫苗的预防接种，引起中枢神经系统感染的常见病毒也逐渐发生了变化[35]。腺病毒除引起呼吸系统、消化系统、泌尿系统的疾病外，也是神经系统疾病的重要致病原，但国内外相关的研究不多。本文通过对相关的研究进行汇总统计，提示与儿童脑炎相关的腺病毒主要为B组中的3型、7型；C组中的1型、2型，以及D组中的8型，这些信息均可为儿童腺病毒相关性脑炎的早期诊断、针对性治疗、疾病管理、预防及暴发调查等提供参考。
