引用本文： 沈凌, 夏俊波, 王利民. 快速生长的肺巨细胞癌一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(2): 186-188. doi: 10.7507/1671-6205.201805017 复制
临床资料 患者男性，62 岁，因“咯血伴活动后胸闷气促 14 d”于 2017 年 9 月 5 日入院。14 d 前患者无明显诱因出现晨起咯少量暗红色血痰，伴活动后胸闷气促，至当地医院就诊，行胸部 CT 检查示“左肺门占位伴左下肺阻塞性肺炎”。10 d 前于某医院就诊，行纤维支气管镜检查，示“左主气管新生物（距隆突约 2 cm）”。此后胸闷气促逐渐加重，无发热、寒颤、胸痛。既往体健，吸烟 40 包年。家族史中母亲死于肺癌。
入院查体：神志清楚，口唇无发绀，气管居中，各浅表淋巴结未及肿大，左肺语颤较右肺减弱，左肺叩诊浊音，右肺叩诊清音，左肺呼吸音消失，右肺呼吸音正常，两肺未闻及明显干湿啰音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿，神经系统检查阴性。
辅助检查：血常规白细胞 18.2×109/L，中性粒细胞百分比 87.3%，血红蛋白 111 g/L，血小板 450×109/L，超敏 C 反应蛋白>160 mg/L；降钙素原 0.76 ng/ml（参考值 0～0.5 ng/ml）。入院前 13 d 的胸部 CT 见左侧肺门肿物，但两肺野基本清晰（图 1a）。入院前 2 d 复查胸部 CT 示左肺主支气管内有新生物堵塞管腔，伴左肺大片实变及不张，纵隔和气管向左移位，纵隔未见淋巴结肿大（图 1b、c）。入院当日行第 1 次支气管镜检查，发现左主支气管新生物完全堵塞管腔，表面光滑，镜下通过圈套器联合冷冻及氩气刀将肿瘤逐步切除左主支气管远端近次级隆突处（图 2）。活检病理学检查显示圆形细胞恶性肿瘤伴多核分裂及大片出血、坏死；免疫组织化学检测示细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、CK7（+）、CK20（－），波形蛋白（+），甲状腺转录因子-1（－）、嗜铬粒蛋白（－）、突触小泡蛋白（－）；病理符合巨细胞癌（图 3）。确诊肺巨细胞癌（pulmonary giant cell carcinoma，PGCC）。
图1
胸部 CT 检查像
a. 入院前 13 d，示左肺门肿块，但两肺野尚清晰；b、c. 入院前 2 d，左肺主支气管内有新生物堵塞管腔，伴左肺大片实变及不张，纵隔和气管向左移位
图2
入院当日支气管镜检查像以及切除的新生物大体像
a. 左主支气管开口有一光滑的新生物完全堵塞开口；b. 通过镜下圈套器联合冷冻及氩气刀切除的新生物，新生物表面呈果冻样，质韧；c. 将新生物切除后主支气管管腔通畅，但左上叶仍有未完全切除的新生物
图3
支气管镜新生物组织活检病理检查像
a. 出血坏死组织内见散在异型细胞，核明显增大，部分核扭曲不规则，一个或多个明显核仁，核分裂易见（苏木精-伊红×400）；b. 免疫组织化学检测示波形蛋白染色阳性（×400）
9 月 9 日再次行支气管镜检查，发现左主支气管腔内再度有新生物生长，再次通过圈套器联合冷冻将新生物切除，左下叶开口新生物完全去除后左下叶各段开口通畅，腔内未见新生物，左上叶开口新生物仍完全堵塞管腔（图 4）。9 月 11 日复查胸部 CT 发现左主支气管再次被新生物完全堵塞，此后又多次行支气管镜下的冷冻术和氩气刀治疗。此后共进行了 8 次支气管镜下冷冻术，并将病理进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的测序（扩增受阻突变系统法），显示 EGFR 19 外显子突变阳性。2017 年 10 月开始予以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）吉非替尼治疗，同时进行放射治疗，但病情改善不明显。2017 年 11 月患者因肺部感染死亡。
图4
2017 年 9 月 9 日支气管镜检查像以及再次切除的新生物大体像
a. 左主支气管开口有一光滑的新生物再次堵塞；b. 通过镜下圈套器联合冷冻及氩气刀切除的新生物，新生物呈果冻样；c. 将此新生物切除后主支气管管腔通畅，但左上叶仍有未完全切除的新生物
讨论 根据 2015 年世界卫生组织的分类标准，肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一组含有梭状或者巨细胞成分的非小细胞肺癌，可分为 5 种亚类：多形性癌、梭状细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤和 PGCC。PGCC 大约占肺部恶性肿瘤的 0.3%～0.4%，每百万人每年有 3 例新发病例。本病多见于吸烟的男性患者，男女比例约 5∶1，任何年龄都可以发病，但平均年龄 50～60 岁，较其他非小细胞肺癌患者年龄要低[1]。
PGCC 的临床表现与其他非小细胞肺癌并无明显差别，但最大特点是生长速度快，具有很强的侵袭行为，容易出现多器官的转移。以本例患者为例，从发现左支气管内有新生物到左肺全肺不张不到 10 d，在多次行介入治疗后支气管腔的肿物又快速生长。部分 PGCC 患者进展快速、容易发生远处转移的机制目前并不清楚，可能的原因如下。（1）不同类型的巨细胞癌生物学行为差异大。根据蒋代凤等[2]研究发现，PGCC 存在不同的转移水平，高转移细胞株分泌的基质金属蛋白酶-2 活性高于低转移细胞株，同时高转移细胞株内的增殖细胞核抗原、CK18 蛋白和血管生长因子 mRNA 为显著高表达，p16、钙调蛋白和 nm23-H1 蛋白为显著低表达。这些都可促进肿瘤的快速生长和转移。（2）不同的巨细胞癌的增殖能力差异较大。王浩等[3]发现人 PGCC 高转移株细胞（95D）的细胞增殖能力显著高于低转移细胞株（95C），处于 S 期的 95D 细胞数目明显高于 95C 细胞；在蛋白质水平方面，95D 细胞 p27 的表达虽低于 95C 细胞，但 CDK2 磷酸化 Rb 的表达不同程度的高于 95C 细胞。
PGCC 的病理诊断仍存在争议，普遍认为其特点是由一组由高度多形的多核和单核肿瘤性巨细胞组成，这些细胞有多形性，大小差异在 5 倍以上；细胞浆丰富呈嗜酸性，肿瘤细胞通常为分叶状，失去黏附，相互分离；肿瘤细胞周围有中性粒细胞的伸入运动[4]。免疫组织化学检测显示多种 CK 染色可以阳性，波形蛋白、癌胚抗原和平滑肌标记可以表达。
PGCC 的影像学表现与其他亚型 PSC 类似，包括：（1）肿块以周围型多见，以上叶多见，右肺略多于左肺，仅有不到 30% 的病变是在段以上支气管；（2）形态以肿块多见，通常边界清楚，分叶征和毛刺征不明显，易侵犯胸壁引起肋骨破坏。在本例中可见肿瘤的生长速度极快，沿着管腔生长，出现管腔内新生物伴有肺不张。
PGCC 由于病例少，尚没有大量的临床研究。对于早期局限性肿瘤采取手术治疗的方式可以有效控制，但是大多数病例在诊断时通常已是进展期（50% 的病例有远处转移），因此即使手术多数患者也会在 16～18 个月内经历肿瘤复发或者死亡[5]。单纯化疗对于 PSC 效果不佳，文献报告在化疗后首次评估中，有 69% 的患者仍为疾病进展，剩下 31% 患者中只有一半达到部分控制，平均的总生存期只有 6.3 个月[6]。
PSC 上的 EGFR 突变情况报告不一。在 Leone 等[7]的报道中 23 例 PSC 患者中只有 2 例存在 EGFR 突变；在另一项研究中 81 例 PSC 患者中高达 22% 有 EGFR 突变。对于 EGFR 突变的 PSC 患者，采用 EGFR-TKI 治疗的疗效报道结果不一。Tamura 等[8]报道有 1 例 PGCC 患者 EGFR19 位点突变，给予吉非替尼治疗无病生存期长达 35.9 个月；Weng 等[9]报道 2 例 EGFR 突变的 PGCC 患者服用 EGFR-TKI 后无病生存期分别是 13 个月和 4.3 个月；但 Ushiki 等[10]报道 1 例 EGFR 突变的肺多形性癌患者，采用吉非替尼治疗无效，尸检发现肺癌组织中肉瘤样梭状细胞成分中 EGFR 19 位缺失和 T790M 突变共同存在，而 T790M 突变可能是导致吉非替尼治疗失败的原因。结合本例患者，虽然 EGFR 19 外显子突变阳性，但予以 EGFR-TKI 治疗无效，可能是因为患者还存在其他的耐药突变。
PGCC 恶性程度高，临床进展迅速，预后较差，相关资料显示影响预后的因素与临床分期有关。Weissferdt 等[11]报告 7 例 PGCC 患者随访中有 5 例死亡，生存期只有 1～3 年。江文洋等[12]报告 6 例 PGCC 患者均经手术治疗，3 例术后化疗，但平均生存时间仅 9 个月。
总之，由于 PGCC 发病率极低，临床进展迅速，尚无有效治疗手段，总体预后差，需要对其临床特征、病理特点和治疗方法进一步总结和研究。
临床资料 患者男性，62 岁，因“咯血伴活动后胸闷气促 14 d”于 2017 年 9 月 5 日入院。14 d 前患者无明显诱因出现晨起咯少量暗红色血痰，伴活动后胸闷气促，至当地医院就诊，行胸部 CT 检查示“左肺门占位伴左下肺阻塞性肺炎”。10 d 前于某医院就诊，行纤维支气管镜检查，示“左主气管新生物（距隆突约 2 cm）”。此后胸闷气促逐渐加重，无发热、寒颤、胸痛。既往体健，吸烟 40 包年。家族史中母亲死于肺癌。
入院查体：神志清楚，口唇无发绀，气管居中，各浅表淋巴结未及肿大，左肺语颤较右肺减弱，左肺叩诊浊音，右肺叩诊清音，左肺呼吸音消失，右肺呼吸音正常，两肺未闻及明显干湿啰音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢不肿，神经系统检查阴性。
辅助检查：血常规白细胞 18.2×109/L，中性粒细胞百分比 87.3%，血红蛋白 111 g/L，血小板 450×109/L，超敏 C 反应蛋白>160 mg/L；降钙素原 0.76 ng/ml（参考值 0～0.5 ng/ml）。入院前 13 d 的胸部 CT 见左侧肺门肿物，但两肺野基本清晰（图 1a）。入院前 2 d 复查胸部 CT 示左肺主支气管内有新生物堵塞管腔，伴左肺大片实变及不张，纵隔和气管向左移位，纵隔未见淋巴结肿大（图 1b、c）。入院当日行第 1 次支气管镜检查，发现左主支气管新生物完全堵塞管腔，表面光滑，镜下通过圈套器联合冷冻及氩气刀将肿瘤逐步切除左主支气管远端近次级隆突处（图 2）。活检病理学检查显示圆形细胞恶性肿瘤伴多核分裂及大片出血、坏死；免疫组织化学检测示细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、CK7（+）、CK20（－），波形蛋白（+），甲状腺转录因子-1（－）、嗜铬粒蛋白（－）、突触小泡蛋白（－）；病理符合巨细胞癌（图 3）。确诊肺巨细胞癌（pulmonary giant cell carcinoma，PGCC）。
图1
胸部 CT 检查像
a. 入院前 13 d，示左肺门肿块，但两肺野尚清晰；b、c. 入院前 2 d，左肺主支气管内有新生物堵塞管腔，伴左肺大片实变及不张，纵隔和气管向左移位
图2
入院当日支气管镜检查像以及切除的新生物大体像
a. 左主支气管开口有一光滑的新生物完全堵塞开口；b. 通过镜下圈套器联合冷冻及氩气刀切除的新生物，新生物表面呈果冻样，质韧；c. 将新生物切除后主支气管管腔通畅，但左上叶仍有未完全切除的新生物
图3
支气管镜新生物组织活检病理检查像
a. 出血坏死组织内见散在异型细胞，核明显增大，部分核扭曲不规则，一个或多个明显核仁，核分裂易见（苏木精-伊红×400）；b. 免疫组织化学检测示波形蛋白染色阳性（×400）
9 月 9 日再次行支气管镜检查，发现左主支气管腔内再度有新生物生长，再次通过圈套器联合冷冻将新生物切除，左下叶开口新生物完全去除后左下叶各段开口通畅，腔内未见新生物，左上叶开口新生物仍完全堵塞管腔（图 4）。9 月 11 日复查胸部 CT 发现左主支气管再次被新生物完全堵塞，此后又多次行支气管镜下的冷冻术和氩气刀治疗。此后共进行了 8 次支气管镜下冷冻术，并将病理进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的测序（扩增受阻突变系统法），显示 EGFR 19 外显子突变阳性。2017 年 10 月开始予以 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）吉非替尼治疗，同时进行放射治疗，但病情改善不明显。2017 年 11 月患者因肺部感染死亡。
图4
2017 年 9 月 9 日支气管镜检查像以及再次切除的新生物大体像
a. 左主支气管开口有一光滑的新生物再次堵塞；b. 通过镜下圈套器联合冷冻及氩气刀切除的新生物，新生物呈果冻样；c. 将此新生物切除后主支气管管腔通畅，但左上叶仍有未完全切除的新生物
讨论 根据 2015 年世界卫生组织的分类标准，肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）是一组含有梭状或者巨细胞成分的非小细胞肺癌，可分为 5 种亚类：多形性癌、梭状细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤和 PGCC。PGCC 大约占肺部恶性肿瘤的 0.3%～0.4%，每百万人每年有 3 例新发病例。本病多见于吸烟的男性患者，男女比例约 5∶1，任何年龄都可以发病，但平均年龄 50～60 岁，较其他非小细胞肺癌患者年龄要低[1]。
PGCC 的临床表现与其他非小细胞肺癌并无明显差别，但最大特点是生长速度快，具有很强的侵袭行为，容易出现多器官的转移。以本例患者为例，从发现左支气管内有新生物到左肺全肺不张不到 10 d，在多次行介入治疗后支气管腔的肿物又快速生长。部分 PGCC 患者进展快速、容易发生远处转移的机制目前并不清楚，可能的原因如下。（1）不同类型的巨细胞癌生物学行为差异大。根据蒋代凤等[2]研究发现，PGCC 存在不同的转移水平，高转移细胞株分泌的基质金属蛋白酶-2 活性高于低转移细胞株，同时高转移细胞株内的增殖细胞核抗原、CK18 蛋白和血管生长因子 mRNA 为显著高表达，p16、钙调蛋白和 nm23-H1 蛋白为显著低表达。这些都可促进肿瘤的快速生长和转移。（2）不同的巨细胞癌的增殖能力差异较大。王浩等[3]发现人 PGCC 高转移株细胞（95D）的细胞增殖能力显著高于低转移细胞株（95C），处于 S 期的 95D 细胞数目明显高于 95C 细胞；在蛋白质水平方面，95D 细胞 p27 的表达虽低于 95C 细胞，但 CDK2 磷酸化 Rb 的表达不同程度的高于 95C 细胞。
PGCC 的病理诊断仍存在争议，普遍认为其特点是由一组由高度多形的多核和单核肿瘤性巨细胞组成，这些细胞有多形性，大小差异在 5 倍以上；细胞浆丰富呈嗜酸性，肿瘤细胞通常为分叶状，失去黏附，相互分离；肿瘤细胞周围有中性粒细胞的伸入运动[4]。免疫组织化学检测显示多种 CK 染色可以阳性，波形蛋白、癌胚抗原和平滑肌标记可以表达。
PGCC 的影像学表现与其他亚型 PSC 类似，包括：（1）肿块以周围型多见，以上叶多见，右肺略多于左肺，仅有不到 30% 的病变是在段以上支气管；（2）形态以肿块多见，通常边界清楚，分叶征和毛刺征不明显，易侵犯胸壁引起肋骨破坏。在本例中可见肿瘤的生长速度极快，沿着管腔生长，出现管腔内新生物伴有肺不张。
PGCC 由于病例少，尚没有大量的临床研究。对于早期局限性肿瘤采取手术治疗的方式可以有效控制，但是大多数病例在诊断时通常已是进展期（50% 的病例有远处转移），因此即使手术多数患者也会在 16～18 个月内经历肿瘤复发或者死亡[5]。单纯化疗对于 PSC 效果不佳，文献报告在化疗后首次评估中，有 69% 的患者仍为疾病进展，剩下 31% 患者中只有一半达到部分控制，平均的总生存期只有 6.3 个月[6]。
PSC 上的 EGFR 突变情况报告不一。在 Leone 等[7]的报道中 23 例 PSC 患者中只有 2 例存在 EGFR 突变；在另一项研究中 81 例 PSC 患者中高达 22% 有 EGFR 突变。对于 EGFR 突变的 PSC 患者，采用 EGFR-TKI 治疗的疗效报道结果不一。Tamura 等[8]报道有 1 例 PGCC 患者 EGFR19 位点突变，给予吉非替尼治疗无病生存期长达 35.9 个月；Weng 等[9]报道 2 例 EGFR 突变的 PGCC 患者服用 EGFR-TKI 后无病生存期分别是 13 个月和 4.3 个月；但 Ushiki 等[10]报道 1 例 EGFR 突变的肺多形性癌患者，采用吉非替尼治疗无效，尸检发现肺癌组织中肉瘤样梭状细胞成分中 EGFR 19 位缺失和 T790M 突变共同存在，而 T790M 突变可能是导致吉非替尼治疗失败的原因。结合本例患者，虽然 EGFR 19 外显子突变阳性，但予以 EGFR-TKI 治疗无效，可能是因为患者还存在其他的耐药突变。
PGCC 恶性程度高，临床进展迅速，预后较差，相关资料显示影响预后的因素与临床分期有关。Weissferdt 等[11]报告 7 例 PGCC 患者随访中有 5 例死亡，生存期只有 1～3 年。江文洋等[12]报告 6 例 PGCC 患者均经手术治疗，3 例术后化疗，但平均生存时间仅 9 个月。
总之，由于 PGCC 发病率极低，临床进展迅速，尚无有效治疗手段，总体预后差，需要对其临床特征、病理特点和治疗方法进一步总结和研究。
