引用本文: 朱建勇, 曾玉琴, 胡清, 徐萍. 西地那非联合波生坦治疗结缔组织病相关中重度肺动脉高压的临床疗效. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(4): 369-372. doi: 10.7507/1671-6205.201711045 复制
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是由多种已知或未知原因引起肺动脉压异常升高的一种病理生理状态。2008 年世界卫生组织将 PAH 分为动脉性、左心疾病、肺部疾病或低氧血症、慢性血栓性以及未明多因素机制所致五大类。系统性红斑狼疮、系统性硬化症、混合性结缔组织病等均可合并 PAH,临床上称为结缔组织病相关肺动脉高压(connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension,CTD-PAH)。CTD-PAH 属于动脉性 PAH,在结缔组织病中的发病率为 15%~30%,严重 PAH 是各种 CTD 的致命性并发症[1]。西地那非是选择性磷酸二酯酶-5 抑制剂,波生坦是一种内皮素受体拮抗剂,两者均有降低肺动脉高压的作用。已有研究报道西地那非联合波生坦治疗先天性心脏病并发 PAH 可以取得良好的疗效[2-3],但关于两药联合治疗结缔组织病相关中重度肺动脉高压(connective tissue disease associated moderate-severe pulmonary arterial hypertension,CTD-MS-PAH)患者的临床研究甚少。本研究旨在探讨西地那非联合波生坦对改善 CTD-MS-PAH 患者心肺功能的临床疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
研究对象为 2013 年 1 月至 2017 年 1 月在湖北医药学院附属人民医院及太和医院就诊的门诊或住院患者,各种结缔组织病的诊断均符合相关标准[4],将超声心动图检查肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)≥60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)视为中重度。将收集的 76 例 CTD-MS-PAH 患者按照分层随机化的方法分入 A、B 两组。在 A 组 41 例中,男 6 例,女 35 例;平均年龄(42±11)岁;平均体重(56.7±12.6)kg;其中系统性红斑狼疮 20 例,混合性结缔组织病 10 例,系统性硬化症 7 例,原发性干燥综合征 4 例。在 B 组 35 例中,男 5 例,女 30 例;平均年龄(41±8)岁;平均体重(60.1±10.5)kg;其中系统性红斑狼疮 18 例,混合性结缔组织病 8 例,系统性硬化症 5 例,原发性干燥综合征 4 例。将存在严重低血压、精神障碍、肝肾功能异常、不能配合或没能完成疗程者剔除。为便于研究,在分组的过程中即注意两组尽可能在年龄、性别、体重、疾病的构成、病程及严重程度上相匹配,两组病例的一般资料比较差异无统计学意义(均 P>0.05)。所有研究对象均签署知情同意书,研究方案经湖北医药学院附属人民医院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
所有患者原发病的基础治疗(华法林、利尿剂、氧疗或糖皮质激素等)不变。A 组口服枸橼酸西地那非片(广州白云山医药集团股份有限公司生产)25 mg,3 次/d;B 组将枸橼酸西地那非片调整为 25 mg,2 次/d,同时加服波生坦片(加拿大 Patheon Inc 公司生产)62.5 mg,2 次/d。疗程均为 12 周。在用药期间记录服用药物后的不良反应。
1.2.2 观察指标
所有入选者在治疗前均常规进行血压、心率、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、血肌酐(creatinine,Cr)、血清脑钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和动脉氧分压(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)的检测;测定 6 分钟步行距离(six-minute walking distance,6MWD)和 Borg 呼吸困难指数评分。采用美国 GE 公司 V730 Expert 彩色多普勒超声心动图,由固定的心脏超声专业医生根据三尖瓣反流估测 PASP 及测定右心室前后径(right ventricular diameter,RVD)。治疗 12 周后,对上述指标进行复测。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 13.0 统计软件包进行分析,数据用均数±标准差( ±s)表示,采用 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后心肺功能指标的比较
治疗前,两组的各心肺功能指标差异无统计学意义(t 值 0.916~2.517,均 P >0.05)。治疗后,A 组、B 组患者 6MWD 均延长,Borg 呼吸困难指数评分均降低,PASP、RVD、BNP 均下降,PaO 2 均提高,差异均有统计学意义(t 值 2.973~5.636,均 P<0.05);与 A 组比较,B 组各心肺功能指标改善程度更优,差异均有统计学意义(t 值 2.956~4.156,均P <0.05)。结果见 表 1。
2.2 治疗前后血压、心率、肝肾功及不良反应比较
A 组、B 组患者治疗前后的血压、心率、肝肾功比较,差异无统计学意义(t 值 0.851~2.423,均 P>0.05),结果见表 2。在服药的患者中 A 组发生面部潮红 2 例,心悸 1 例;B 组发生面部潮红 1 例,心悸 1 例,肝酶轻度升高 1 例。均未特殊处理,症状自行缓解。
3 讨论
超声心动图可以较好地评价 PAH 患者的右心功能[5],其估测的 PASP 与右心导管测得的肺动脉压也有良好的相关性,其敏感性为 0.79~1,特异性为 0.6~0.98[6],故本研究采用超声心动图检查作为评价 CTD-PAH 的重要方式。根据欧美心脏病学会/呼吸病学会 2009 年发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》选择 6MWD、Brog 呼吸困难指数、PaO2 和 BNP 综合评价患者心肺功能[7],以了解西地那非联合波生坦治疗 CTD-PAH 的临床效果。
CTD-PAH 的发生和肺小动脉内皮损伤后引起肺血管收缩与舒张、生长刺激与抑制因子之间失衡,最终导致微血管重塑有关;微血栓的形成、免疫复合物的沉积、血管壁的炎症、痉挛、低氧和肺毛细管床的减少可能参与其中[8]。肺血管的收缩和舒张由肺血管内皮分泌的收缩和舒张因子共同调控,前者主要为血栓素和内皮素,后者主要为前列环素和一氧化氮。西地那非可通过抑制肺动脉血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性,使 cGMP 降解减少,cGMP 浓度的增加可促进钾通道的开放,导致肺动脉血管的扩张及增加内源性一氧化氮的血管舒张作用,从而降低肺动脉压[9]。内皮素是一种强效的血管收缩素,并可促进血管内皮细胞的增生、血管壁的纤维化和组织重构。波生坦作为内皮素受体拮抗剂,可阻断内皮素的作用从而降低肺和全身血管的阻力,逆转重构的肺血管及肥大的心肌[10]。CTD 患者肺动脉压的水平与其预后密切相关,未经治疗的 PAH 患者 3 年病死率达 38.9%,重度 PAH 甚至高达 50%[11],积极寻找缓解肺动脉高压的方法,对于改善 CTD-MS-PAH 患者的预后有着重要意义。
本研究针对 CTD-MS-PAH 患者,A、B 两组患者的年龄、性别、体重、疾病构成、病程及严重程度相匹配,治疗前的各项心肺功能指标比较无显著差异,提示两组具有同质可比性。本研究发现,CTD-MS-PAH 患者在原发病治疗的基础上,A 组患者给予西地那非片治疗可以使患者 6MWD 延长,Borg 呼吸困难指数评分降低,PASP、RVD、BNP 下降,PaO2 升高,这说明口服西地那非片可以有效降低 CTD-MS-PAH 患者肺血管的阻力,增加心排量并提高血氧含量,改善心肺功能和活动耐力,这与现有的研究结果基本一致[12-13]。CTD-PAH 患者肺动脉压力降低的同时,心脏顺应性也随之改变,其生存率有望进一步提高[14]。与 A 组比较,B 组患者给予西地那非联合波生坦治疗后,上述指标更优,说明西地那非联合波生坦缓解患者肺动脉高压水平、改善心肺功能的疗效更佳,这可能与两种药物同时针对 CTD 肺动脉压增高的不同机制有关。
在本研究中,B 组西地那非的每天用药次数较 A 组减少,波生坦的用量也明显低于常规剂量(4 周内,62.5 mg/次,2 次/d;4 周后,125 mg/次,2 次/d),同样取得了显著效果。这提示在治疗 CTD-MS-PAH的过程中需要注意个体差异,联合治疗时可先从小剂量开始。口服西地那非对体循环和外周血管的阻力影响较小[15]。波生坦主要通过肝脏细胞色素 P450 酶系统代谢,肝功能损害是其最常见的不良反应,用药后的肝功能损害程度又与用药剂量明显相关[16]。本研究中,A、B 两组患者治疗前后的血压、心率、肝肾功能均无显著变化,服药后也无严重不良反应发生,这说明西地那非不论是单用还是联合波生坦治疗 CTD-MS-PAH 均具有良好的安全性,两药联用时因剂量的减少更有可能预防不良反应的发生。
综上所述,西地那非能够降低 CTD-MS-PAH 患者的肺动脉高压,改善心肺功能,但西地那非联合波生坦疗效更佳,且具有较好的安全性。当然,由于本研究样本量较小,并没有采用右心导管的方法对患者肺动脉压进行实测,故本结果尚需多中心大样本研究进一步证实。
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是由多种已知或未知原因引起肺动脉压异常升高的一种病理生理状态。2008 年世界卫生组织将 PAH 分为动脉性、左心疾病、肺部疾病或低氧血症、慢性血栓性以及未明多因素机制所致五大类。系统性红斑狼疮、系统性硬化症、混合性结缔组织病等均可合并 PAH,临床上称为结缔组织病相关肺动脉高压(connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension,CTD-PAH)。CTD-PAH 属于动脉性 PAH,在结缔组织病中的发病率为 15%~30%,严重 PAH 是各种 CTD 的致命性并发症[1]。西地那非是选择性磷酸二酯酶-5 抑制剂,波生坦是一种内皮素受体拮抗剂,两者均有降低肺动脉高压的作用。已有研究报道西地那非联合波生坦治疗先天性心脏病并发 PAH 可以取得良好的疗效[2-3],但关于两药联合治疗结缔组织病相关中重度肺动脉高压(connective tissue disease associated moderate-severe pulmonary arterial hypertension,CTD-MS-PAH)患者的临床研究甚少。本研究旨在探讨西地那非联合波生坦对改善 CTD-MS-PAH 患者心肺功能的临床疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
研究对象为 2013 年 1 月至 2017 年 1 月在湖北医药学院附属人民医院及太和医院就诊的门诊或住院患者,各种结缔组织病的诊断均符合相关标准[4],将超声心动图检查肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)≥60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)视为中重度。将收集的 76 例 CTD-MS-PAH 患者按照分层随机化的方法分入 A、B 两组。在 A 组 41 例中,男 6 例,女 35 例;平均年龄(42±11)岁;平均体重(56.7±12.6)kg;其中系统性红斑狼疮 20 例,混合性结缔组织病 10 例,系统性硬化症 7 例,原发性干燥综合征 4 例。在 B 组 35 例中,男 5 例,女 30 例;平均年龄(41±8)岁;平均体重(60.1±10.5)kg;其中系统性红斑狼疮 18 例,混合性结缔组织病 8 例,系统性硬化症 5 例,原发性干燥综合征 4 例。将存在严重低血压、精神障碍、肝肾功能异常、不能配合或没能完成疗程者剔除。为便于研究,在分组的过程中即注意两组尽可能在年龄、性别、体重、疾病的构成、病程及严重程度上相匹配,两组病例的一般资料比较差异无统计学意义(均 P>0.05)。所有研究对象均签署知情同意书,研究方案经湖北医药学院附属人民医院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
所有患者原发病的基础治疗(华法林、利尿剂、氧疗或糖皮质激素等)不变。A 组口服枸橼酸西地那非片(广州白云山医药集团股份有限公司生产)25 mg,3 次/d;B 组将枸橼酸西地那非片调整为 25 mg,2 次/d,同时加服波生坦片(加拿大 Patheon Inc 公司生产)62.5 mg,2 次/d。疗程均为 12 周。在用药期间记录服用药物后的不良反应。
1.2.2 观察指标
所有入选者在治疗前均常规进行血压、心率、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、血肌酐(creatinine,Cr)、血清脑钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)和动脉氧分压(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)的检测;测定 6 分钟步行距离(six-minute walking distance,6MWD)和 Borg 呼吸困难指数评分。采用美国 GE 公司 V730 Expert 彩色多普勒超声心动图,由固定的心脏超声专业医生根据三尖瓣反流估测 PASP 及测定右心室前后径(right ventricular diameter,RVD)。治疗 12 周后,对上述指标进行复测。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 13.0 统计软件包进行分析,数据用均数±标准差( ±s)表示,采用 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后心肺功能指标的比较
治疗前,两组的各心肺功能指标差异无统计学意义(t 值 0.916~2.517,均 P >0.05)。治疗后,A 组、B 组患者 6MWD 均延长,Borg 呼吸困难指数评分均降低,PASP、RVD、BNP 均下降,PaO 2 均提高,差异均有统计学意义(t 值 2.973~5.636,均 P<0.05);与 A 组比较,B 组各心肺功能指标改善程度更优,差异均有统计学意义(t 值 2.956~4.156,均P <0.05)。结果见 表 1。
2.2 治疗前后血压、心率、肝肾功及不良反应比较
A 组、B 组患者治疗前后的血压、心率、肝肾功比较,差异无统计学意义(t 值 0.851~2.423,均 P>0.05),结果见表 2。在服药的患者中 A 组发生面部潮红 2 例,心悸 1 例;B 组发生面部潮红 1 例,心悸 1 例,肝酶轻度升高 1 例。均未特殊处理,症状自行缓解。
3 讨论
超声心动图可以较好地评价 PAH 患者的右心功能[5],其估测的 PASP 与右心导管测得的肺动脉压也有良好的相关性,其敏感性为 0.79~1,特异性为 0.6~0.98[6],故本研究采用超声心动图检查作为评价 CTD-PAH 的重要方式。根据欧美心脏病学会/呼吸病学会 2009 年发布的《肺动脉高压诊断和治疗指南》选择 6MWD、Brog 呼吸困难指数、PaO2 和 BNP 综合评价患者心肺功能[7],以了解西地那非联合波生坦治疗 CTD-PAH 的临床效果。
CTD-PAH 的发生和肺小动脉内皮损伤后引起肺血管收缩与舒张、生长刺激与抑制因子之间失衡,最终导致微血管重塑有关;微血栓的形成、免疫复合物的沉积、血管壁的炎症、痉挛、低氧和肺毛细管床的减少可能参与其中[8]。肺血管的收缩和舒张由肺血管内皮分泌的收缩和舒张因子共同调控,前者主要为血栓素和内皮素,后者主要为前列环素和一氧化氮。西地那非可通过抑制肺动脉血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性,使 cGMP 降解减少,cGMP 浓度的增加可促进钾通道的开放,导致肺动脉血管的扩张及增加内源性一氧化氮的血管舒张作用,从而降低肺动脉压[9]。内皮素是一种强效的血管收缩素,并可促进血管内皮细胞的增生、血管壁的纤维化和组织重构。波生坦作为内皮素受体拮抗剂,可阻断内皮素的作用从而降低肺和全身血管的阻力,逆转重构的肺血管及肥大的心肌[10]。CTD 患者肺动脉压的水平与其预后密切相关,未经治疗的 PAH 患者 3 年病死率达 38.9%,重度 PAH 甚至高达 50%[11],积极寻找缓解肺动脉高压的方法,对于改善 CTD-MS-PAH 患者的预后有着重要意义。
本研究针对 CTD-MS-PAH 患者,A、B 两组患者的年龄、性别、体重、疾病构成、病程及严重程度相匹配,治疗前的各项心肺功能指标比较无显著差异,提示两组具有同质可比性。本研究发现,CTD-MS-PAH 患者在原发病治疗的基础上,A 组患者给予西地那非片治疗可以使患者 6MWD 延长,Borg 呼吸困难指数评分降低,PASP、RVD、BNP 下降,PaO2 升高,这说明口服西地那非片可以有效降低 CTD-MS-PAH 患者肺血管的阻力,增加心排量并提高血氧含量,改善心肺功能和活动耐力,这与现有的研究结果基本一致[12-13]。CTD-PAH 患者肺动脉压力降低的同时,心脏顺应性也随之改变,其生存率有望进一步提高[14]。与 A 组比较,B 组患者给予西地那非联合波生坦治疗后,上述指标更优,说明西地那非联合波生坦缓解患者肺动脉高压水平、改善心肺功能的疗效更佳,这可能与两种药物同时针对 CTD 肺动脉压增高的不同机制有关。
在本研究中,B 组西地那非的每天用药次数较 A 组减少,波生坦的用量也明显低于常规剂量(4 周内,62.5 mg/次,2 次/d;4 周后,125 mg/次,2 次/d),同样取得了显著效果。这提示在治疗 CTD-MS-PAH的过程中需要注意个体差异,联合治疗时可先从小剂量开始。口服西地那非对体循环和外周血管的阻力影响较小[15]。波生坦主要通过肝脏细胞色素 P450 酶系统代谢,肝功能损害是其最常见的不良反应,用药后的肝功能损害程度又与用药剂量明显相关[16]。本研究中,A、B 两组患者治疗前后的血压、心率、肝肾功能均无显著变化,服药后也无严重不良反应发生,这说明西地那非不论是单用还是联合波生坦治疗 CTD-MS-PAH 均具有良好的安全性,两药联用时因剂量的减少更有可能预防不良反应的发生。
综上所述,西地那非能够降低 CTD-MS-PAH 患者的肺动脉高压,改善心肺功能,但西地那非联合波生坦疗效更佳,且具有较好的安全性。当然,由于本研究样本量较小,并没有采用右心导管的方法对患者肺动脉压进行实测,故本结果尚需多中心大样本研究进一步证实。