引用本文: 肖琪, 孟垒, 何俊峰, 王媛媛, 李钊, 窦怡, 熊伟, 谭金祥. Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者行保乳术与改良根治术后预后及局部区域复发相关因素的分析. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(11): 1397-1402. doi: 10.7507/1007-9424.202002012 复制
乳腺癌发病率逐年升高,已成为中国女性最常见的恶性肿瘤[1]。随着医学技术进步及人群健康意识提升,Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌检出率越来越高。自乳腺癌改良根治术开展以来,手术治疗已成为乳腺癌治疗的主要手段之一。对于 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者的手术治疗,美国早在 1990 年即发表了国立卫生研究院(NIH)共识,推荐对可行保乳术的患者行保乳术联合放疗代替乳腺癌改良根治术[2]。保乳术创伤小,通过辅助放疗可使乳腺癌患者达到与改良根治术相似的生存率且有良好的美容效果,极大提高了患者的生存质量[3-6]。随着医学发展与进步,保乳手术指征不断放宽,目前保乳术的适应证为:临床 Ⅰ~Ⅱ 期早期乳腺癌,Ⅲ 期患者(炎性乳腺癌除外)经术前化疗或内分泌治疗降期后达到保乳手术条件时也可慎重考虑[7]。但目前我国 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者手术方式的选择仍以改良根治术为主。我国保乳率约为 15%,在北京、上海等发达地区约为 30%,而美国保乳率为 50%~60%,欧洲地区为 75%~80%[8-11]。分析我国保乳率低的原因:一方面与医疗条件限制(如放疗、术中冰冻等)相关,另外与患者对肿瘤复发的恐惧心理相关。本研究纳入行保乳术或改良根治术的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者,对其临床病理特征及预后差异进行分析,从而为 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者选择合适的手术方式提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
收集 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期间在重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科行手术治疗的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者的临床病理及预后资料。纳入标准:① 均经术后病理证实为浸润性乳腺癌,女性,接受保乳术或改良根治术;② TNM 分期均属于 Ⅰ~Ⅱ 期;③ 接受保乳术患者手术切缘经病理证实为阴性,术后行辅助放疗;④ 临床病理资料完整。排除标准:① 术前行辅助化疗;② 术后未按指南接受化疗、内分泌治疗等规范治疗;③ 临床病理资料缺失。
1.2 治疗方法
改良根治术按常规方法行保留胸大、小肌的全乳切除;保乳术包括保留乳房的肿块扩大切除术、象限切除术,术后辅助放疗。对于术中前哨淋巴结活检阳性者行腋窝淋巴结清扫;术后依据指南辅助化疗,必要时行内分泌治疗及靶向治疗。
1.3 随访方法
采用门诊随访、电话随访、查阅电子病历等方式,截止事件为患者出现复发或转移,截止随访时间为 2019 年 8 月。术后复查内容包括胸部 X 线片、乳腺 B 型超声、腹部彩超、血清乳腺肿瘤标志物检查等,必要时复查胸部+上腹部 CT、头颅磁共振成像和全身骨扫描。
1.4 指标收集
收集患者的临床病理资料,包括身高、年龄、体质量、肿瘤直径、腋窝淋巴结状态、组织学分级、分子分型(ER、PR、HER-2、Ki67)等;随访资料包括是否出现局部区域复发(LRR)、远处转移以及复发转移的时间及部位。肿瘤分期参考美国癌症联合会(AJCC)乳腺癌 TNM 标准。分子分型参照第 13 届 St.Gallen 国际乳腺癌会议确定的分类方法[12]分为 Luminal A 型、Luminal B1 型、Luminal B2 型、HER-2 过表达型、三阴性型。LRR 定义为:在同侧乳腺、胸壁或区域淋巴结(包括腋窝、锁骨上、锁骨下、内乳淋巴结)出现肿瘤复发,经穿刺或手术后病理学证实。远处转移定义为:在同侧乳腺及区域淋巴结(包括腋窝、锁骨上、锁骨下、内乳淋巴结)以外的位置出现转移病灶,经影像学诊断或穿刺、手术后病理学证实。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用独立样本 t 检验;计数资料以例(%)表示,采用 χ2 检验;局部区域无复发生存率、无远处转移生存率及无病生存率采用 Kaplan-Meier 分析法计算并绘制生存曲线图,组间对比采用 log-rank 检验或Tarone-Ware检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 本研究纳入患者的临床病理特征
本研究共纳入符合条件的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者 1 330 例,其中保乳组 230 例,改良根治组 1 100 例。与改良根治组相比,保乳组患者的身高较高(P<0.001)、年龄更小(P<0.001)、肿瘤直径更小(P<0.001)、腋窝淋巴结转移更少(P<0.001),2 组间在体质量、组织学分级及分子分型方面比较差异无统计学意义,见表 1。
2.2 保乳组及改良根治组预后分析结果
截至 2019 年 8 月,1 330 例患者中失访 149 例(保乳组 18 例,改良根治组 131 例),随访率为 88.8%。随访时间为 4~103 个月,中位随访时间为 71 个月。LRR 共 37 例,其中保乳组 13 例(6.1%),改良根治组 24 例(2.5%),2 组间比较差异有统计学意义(χ2=7.002,P<0.01);远处转移共 96 例,其中保乳组 11 例(5.2%),改良根治组 85 例(8.8%),2 组间比较差异无统计学意义(χ2=2.570,P>0.05)。乳腺癌 LRR 多发生在术后 5 年内,多集中在术后 2~4 年,见表 2。改良根治组的局部区域无复发生存率优于保乳组(χ2=7.886,P<0.01),保乳组和改良根治组间无远处转移生存率和无病生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),见图 1。
2.3 保乳组及改良根治组 LRR 与临床病理特征的关系分析结果
本研究纳入可能影响 LRR 的因素如年龄、身高、体质量、肿瘤直径、腋窝淋巴结转移、组织学分级、ER、PR、HER-2、Ki67 及分子分型进行分析,结果发现,在保乳组,有或无 LRR 患者在 HER-2 方面比较差异有统计学意义(P<0.05),其他特征二者比较差异无统计学意义(P>0.05);在改良根治组,有或无 LRR 患者在是否存在腋窝淋巴结转移方面比较差异有统计学意义(P<0.05),其他特征二者比较差异无统计学意义(P>0.05),见表 3。
3 讨论
3.1 保乳术及改良根治术后的预后
手术治疗是 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌综合治疗中的主要手段,从改良根治术到保乳术,乳腺癌手术经历了不断的探索与发展。1975 年 Fisher 等[13]提出乳腺癌在发病初期即是一种全身性疾病,对于局部病灶和区域淋巴结的处理并不影响患者生存率;并在此理论基础上进一步设计开展了 NSABP-06 试验[14],初步证实了保乳术的安全性。EORTC 10801 试验[15]在长期随访后发现,虽然保乳组 LRR 率高于改良根治组,但二者远处转移率、总生存率比较差异无统计学意义。本研究也发现,保乳组患者 LRR 率高于改良根治组且局部区域无复发生存率差于改良根治组(P<0.01),然而 2 组无远处转移生存率和无病生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),研究结论与 NSABP-06 试验、EORTC 10801 试验长期结果一致。文献[16-17]报道保乳术后患者 LRR 率为 6%~8% 且多发生在术后 5 年内,术后 2~4 年为复发高峰时间[18-19]。本研究中保乳组患者 LRR 率为 6.1%,复发时间集中在术后 2~4 年,与文献报道结果基本相似。
3.2 保乳术及改良根治术后 LRR 的相关因素
3.2.1 保乳术
对于行保乳术患者,既往有部分研究报道 HER-2 阳性[20-21]、三阴性型乳腺癌、年龄[22-24]、肿瘤直径[25]是乳腺癌行保乳术后 LRR 的危险因素。① HER-2 阳性乳腺癌对放疗反应较差[26],可能影响其接受保乳术后的局部病情控制。曲妥珠单抗等靶向治疗可降低 HER-2 阳性导致的高 LRR 风险,靶向治疗的普及有望进一步减少 HER-2 阳性患者的局部复发率[27-28]。在本研究中也发现 HER-2 阳性与行保乳术后 LRR 有关。② 三阴性型乳腺癌被认为具有更高的侵略性且缺乏针对性治疗,局部复发率较高,预后不良[29-30]。但也有部分研究[31-32]认为三阴性型乳腺癌与 LRR 无关。本研究也未发现其与此有关。③ 虽然有学者[22-24]认为年龄是乳腺癌患者预后的独立影响因素,接受保乳术的年轻患者(30~40 岁)拥有更高的局部复发率,但也有部分研究[33-34]未得出此结论。本研究中也发现年龄与 LRR 无关。④ 既往有研究[25]报道,肿瘤直径与保乳术后 LRR 密切相关。虽然在本研究发现 LRR 患者的肿瘤直径更大,但未发现差异有统计学意义(P=0.078),可能与复发样本量较小相关。目前并不将肿瘤大小作为施行保乳术的绝对禁忌。但对肿块较大的患者,实施保乳手术时需考虑患者乳房体积,若乳房体积较小,应慎重考虑是否施行保乳术。⑤ 本研究未发现保乳术后 LRR 与患者身高、体质量、腋窝淋巴结转移、组织学分级、ER、PR、Ki67 有关。
3.2.2 改良根治术
对于行改良根治术患者,Li 等[35]报道腋窝淋巴结转移是 LRR 的危险因素。在本研究中也得出与此相似的结论。Sopik 等[36]研究证实 ER 阳性是乳腺癌患者的有利预后因素。目前内分泌治疗已成为激素受体阳性乳腺癌患者的常规辅助治疗手段,ER 阳性乳腺癌患者可获益于内分泌治疗,从而降低其 LRR 风险。本研究发现,ER 阴性患者的 LRR 率(50.0%)高于无LRR 率(31.3%),但两者差异无统计学意义(P=0.052)。既往有研究报道患者行改良根治术后 LRR 与年龄较小[37]、肿瘤直径较大(T2 及以上)[38]、Ki67 高表达[39]及组织学分级[40]有关,与 PR、HER-2 状态[41]无关。本研究发现改良根治术后 LRR 与患者身高、体质量、肿瘤直径、年龄、组织学分级、PR、HER-2、Ki67 及分子分型均无关。
总之,尽管 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者接受保乳术或改良根治术后局部区域无复发生存率比较差异有统计学意义,但二者在无远处转移生存率和无病生存率比较差异无统计学意义。HER-2 阳性是乳腺癌患者行保乳术后 LRR 的危险因素,靶向治疗可能降低其 LRR 风险。尽管本研究纳入样本量较大,随访时间较长,但仍存在一些局限性。保乳组和改良根治组在肿瘤直径、年龄、腋窝淋巴结转移等基线资料方面存在显著性差异,患者人群的异质性可能限制本研究结论的适用性,需多中心随机对照试验进一步证实。因 LRR 人数较少,本研究未对保乳组及改良根治组 LRR 的影响因素进行多因素分析。研究需进一步扩大样本量及延长随访时间。相信随着乳腺癌的治疗向个体化、专业化及综合化的方向发展,手术技术、放疗和全身治疗的进展有望进一步降低保乳术后 LRR 的风险。选择合适的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者给予保乳治疗是安全、可行的。
重要声明
利益冲突声明:本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明,各作者与作者所在机构以及作者之间不存在利益冲突。
作者贡献声明:肖琪主要负责本文的数据收集、分析及撰写;孟垒、何俊峰、王媛媛、李钊、窦怡、熊伟参与数据收集整理、校对;谭金祥对本文进行指导与修改。
伦理声明:本研究通过了重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批[伦理编号:2020 年科研伦理(2020-169)]。
乳腺癌发病率逐年升高,已成为中国女性最常见的恶性肿瘤[1]。随着医学技术进步及人群健康意识提升,Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌检出率越来越高。自乳腺癌改良根治术开展以来,手术治疗已成为乳腺癌治疗的主要手段之一。对于 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者的手术治疗,美国早在 1990 年即发表了国立卫生研究院(NIH)共识,推荐对可行保乳术的患者行保乳术联合放疗代替乳腺癌改良根治术[2]。保乳术创伤小,通过辅助放疗可使乳腺癌患者达到与改良根治术相似的生存率且有良好的美容效果,极大提高了患者的生存质量[3-6]。随着医学发展与进步,保乳手术指征不断放宽,目前保乳术的适应证为:临床 Ⅰ~Ⅱ 期早期乳腺癌,Ⅲ 期患者(炎性乳腺癌除外)经术前化疗或内分泌治疗降期后达到保乳手术条件时也可慎重考虑[7]。但目前我国 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者手术方式的选择仍以改良根治术为主。我国保乳率约为 15%,在北京、上海等发达地区约为 30%,而美国保乳率为 50%~60%,欧洲地区为 75%~80%[8-11]。分析我国保乳率低的原因:一方面与医疗条件限制(如放疗、术中冰冻等)相关,另外与患者对肿瘤复发的恐惧心理相关。本研究纳入行保乳术或改良根治术的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者,对其临床病理特征及预后差异进行分析,从而为 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者选择合适的手术方式提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
收集 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期间在重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科行手术治疗的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者的临床病理及预后资料。纳入标准:① 均经术后病理证实为浸润性乳腺癌,女性,接受保乳术或改良根治术;② TNM 分期均属于 Ⅰ~Ⅱ 期;③ 接受保乳术患者手术切缘经病理证实为阴性,术后行辅助放疗;④ 临床病理资料完整。排除标准:① 术前行辅助化疗;② 术后未按指南接受化疗、内分泌治疗等规范治疗;③ 临床病理资料缺失。
1.2 治疗方法
改良根治术按常规方法行保留胸大、小肌的全乳切除;保乳术包括保留乳房的肿块扩大切除术、象限切除术,术后辅助放疗。对于术中前哨淋巴结活检阳性者行腋窝淋巴结清扫;术后依据指南辅助化疗,必要时行内分泌治疗及靶向治疗。
1.3 随访方法
采用门诊随访、电话随访、查阅电子病历等方式,截止事件为患者出现复发或转移,截止随访时间为 2019 年 8 月。术后复查内容包括胸部 X 线片、乳腺 B 型超声、腹部彩超、血清乳腺肿瘤标志物检查等,必要时复查胸部+上腹部 CT、头颅磁共振成像和全身骨扫描。
1.4 指标收集
收集患者的临床病理资料,包括身高、年龄、体质量、肿瘤直径、腋窝淋巴结状态、组织学分级、分子分型(ER、PR、HER-2、Ki67)等;随访资料包括是否出现局部区域复发(LRR)、远处转移以及复发转移的时间及部位。肿瘤分期参考美国癌症联合会(AJCC)乳腺癌 TNM 标准。分子分型参照第 13 届 St.Gallen 国际乳腺癌会议确定的分类方法[12]分为 Luminal A 型、Luminal B1 型、Luminal B2 型、HER-2 过表达型、三阴性型。LRR 定义为:在同侧乳腺、胸壁或区域淋巴结(包括腋窝、锁骨上、锁骨下、内乳淋巴结)出现肿瘤复发,经穿刺或手术后病理学证实。远处转移定义为:在同侧乳腺及区域淋巴结(包括腋窝、锁骨上、锁骨下、内乳淋巴结)以外的位置出现转移病灶,经影像学诊断或穿刺、手术后病理学证实。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用独立样本 t 检验;计数资料以例(%)表示,采用 χ2 检验;局部区域无复发生存率、无远处转移生存率及无病生存率采用 Kaplan-Meier 分析法计算并绘制生存曲线图,组间对比采用 log-rank 检验或Tarone-Ware检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 本研究纳入患者的临床病理特征
本研究共纳入符合条件的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者 1 330 例,其中保乳组 230 例,改良根治组 1 100 例。与改良根治组相比,保乳组患者的身高较高(P<0.001)、年龄更小(P<0.001)、肿瘤直径更小(P<0.001)、腋窝淋巴结转移更少(P<0.001),2 组间在体质量、组织学分级及分子分型方面比较差异无统计学意义,见表 1。
2.2 保乳组及改良根治组预后分析结果
截至 2019 年 8 月,1 330 例患者中失访 149 例(保乳组 18 例,改良根治组 131 例),随访率为 88.8%。随访时间为 4~103 个月,中位随访时间为 71 个月。LRR 共 37 例,其中保乳组 13 例(6.1%),改良根治组 24 例(2.5%),2 组间比较差异有统计学意义(χ2=7.002,P<0.01);远处转移共 96 例,其中保乳组 11 例(5.2%),改良根治组 85 例(8.8%),2 组间比较差异无统计学意义(χ2=2.570,P>0.05)。乳腺癌 LRR 多发生在术后 5 年内,多集中在术后 2~4 年,见表 2。改良根治组的局部区域无复发生存率优于保乳组(χ2=7.886,P<0.01),保乳组和改良根治组间无远处转移生存率和无病生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),见图 1。
2.3 保乳组及改良根治组 LRR 与临床病理特征的关系分析结果
本研究纳入可能影响 LRR 的因素如年龄、身高、体质量、肿瘤直径、腋窝淋巴结转移、组织学分级、ER、PR、HER-2、Ki67 及分子分型进行分析,结果发现,在保乳组,有或无 LRR 患者在 HER-2 方面比较差异有统计学意义(P<0.05),其他特征二者比较差异无统计学意义(P>0.05);在改良根治组,有或无 LRR 患者在是否存在腋窝淋巴结转移方面比较差异有统计学意义(P<0.05),其他特征二者比较差异无统计学意义(P>0.05),见表 3。
3 讨论
3.1 保乳术及改良根治术后的预后
手术治疗是 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌综合治疗中的主要手段,从改良根治术到保乳术,乳腺癌手术经历了不断的探索与发展。1975 年 Fisher 等[13]提出乳腺癌在发病初期即是一种全身性疾病,对于局部病灶和区域淋巴结的处理并不影响患者生存率;并在此理论基础上进一步设计开展了 NSABP-06 试验[14],初步证实了保乳术的安全性。EORTC 10801 试验[15]在长期随访后发现,虽然保乳组 LRR 率高于改良根治组,但二者远处转移率、总生存率比较差异无统计学意义。本研究也发现,保乳组患者 LRR 率高于改良根治组且局部区域无复发生存率差于改良根治组(P<0.01),然而 2 组无远处转移生存率和无病生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),研究结论与 NSABP-06 试验、EORTC 10801 试验长期结果一致。文献[16-17]报道保乳术后患者 LRR 率为 6%~8% 且多发生在术后 5 年内,术后 2~4 年为复发高峰时间[18-19]。本研究中保乳组患者 LRR 率为 6.1%,复发时间集中在术后 2~4 年,与文献报道结果基本相似。
3.2 保乳术及改良根治术后 LRR 的相关因素
3.2.1 保乳术
对于行保乳术患者,既往有部分研究报道 HER-2 阳性[20-21]、三阴性型乳腺癌、年龄[22-24]、肿瘤直径[25]是乳腺癌行保乳术后 LRR 的危险因素。① HER-2 阳性乳腺癌对放疗反应较差[26],可能影响其接受保乳术后的局部病情控制。曲妥珠单抗等靶向治疗可降低 HER-2 阳性导致的高 LRR 风险,靶向治疗的普及有望进一步减少 HER-2 阳性患者的局部复发率[27-28]。在本研究中也发现 HER-2 阳性与行保乳术后 LRR 有关。② 三阴性型乳腺癌被认为具有更高的侵略性且缺乏针对性治疗,局部复发率较高,预后不良[29-30]。但也有部分研究[31-32]认为三阴性型乳腺癌与 LRR 无关。本研究也未发现其与此有关。③ 虽然有学者[22-24]认为年龄是乳腺癌患者预后的独立影响因素,接受保乳术的年轻患者(30~40 岁)拥有更高的局部复发率,但也有部分研究[33-34]未得出此结论。本研究中也发现年龄与 LRR 无关。④ 既往有研究[25]报道,肿瘤直径与保乳术后 LRR 密切相关。虽然在本研究发现 LRR 患者的肿瘤直径更大,但未发现差异有统计学意义(P=0.078),可能与复发样本量较小相关。目前并不将肿瘤大小作为施行保乳术的绝对禁忌。但对肿块较大的患者,实施保乳手术时需考虑患者乳房体积,若乳房体积较小,应慎重考虑是否施行保乳术。⑤ 本研究未发现保乳术后 LRR 与患者身高、体质量、腋窝淋巴结转移、组织学分级、ER、PR、Ki67 有关。
3.2.2 改良根治术
对于行改良根治术患者,Li 等[35]报道腋窝淋巴结转移是 LRR 的危险因素。在本研究中也得出与此相似的结论。Sopik 等[36]研究证实 ER 阳性是乳腺癌患者的有利预后因素。目前内分泌治疗已成为激素受体阳性乳腺癌患者的常规辅助治疗手段,ER 阳性乳腺癌患者可获益于内分泌治疗,从而降低其 LRR 风险。本研究发现,ER 阴性患者的 LRR 率(50.0%)高于无LRR 率(31.3%),但两者差异无统计学意义(P=0.052)。既往有研究报道患者行改良根治术后 LRR 与年龄较小[37]、肿瘤直径较大(T2 及以上)[38]、Ki67 高表达[39]及组织学分级[40]有关,与 PR、HER-2 状态[41]无关。本研究发现改良根治术后 LRR 与患者身高、体质量、肿瘤直径、年龄、组织学分级、PR、HER-2、Ki67 及分子分型均无关。
总之,尽管 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者接受保乳术或改良根治术后局部区域无复发生存率比较差异有统计学意义,但二者在无远处转移生存率和无病生存率比较差异无统计学意义。HER-2 阳性是乳腺癌患者行保乳术后 LRR 的危险因素,靶向治疗可能降低其 LRR 风险。尽管本研究纳入样本量较大,随访时间较长,但仍存在一些局限性。保乳组和改良根治组在肿瘤直径、年龄、腋窝淋巴结转移等基线资料方面存在显著性差异,患者人群的异质性可能限制本研究结论的适用性,需多中心随机对照试验进一步证实。因 LRR 人数较少,本研究未对保乳组及改良根治组 LRR 的影响因素进行多因素分析。研究需进一步扩大样本量及延长随访时间。相信随着乳腺癌的治疗向个体化、专业化及综合化的方向发展,手术技术、放疗和全身治疗的进展有望进一步降低保乳术后 LRR 的风险。选择合适的 Ⅰ~Ⅱ 期乳腺癌患者给予保乳治疗是安全、可行的。
重要声明
利益冲突声明:本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明,各作者与作者所在机构以及作者之间不存在利益冲突。
作者贡献声明:肖琪主要负责本文的数据收集、分析及撰写;孟垒、何俊峰、王媛媛、李钊、窦怡、熊伟参与数据收集整理、校对;谭金祥对本文进行指导与修改。
伦理声明:本研究通过了重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批[伦理编号:2020 年科研伦理(2020-169)]。