引用本文: 杨菁, 陈廷玉, 赵勇, 魏嘉, 何永, 华欣, 冯仕锋, 汪华. 艾滋病合并结直肠癌手术的安全性评价. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(8): 934-940. doi: 10.7507/1007-9424.201803042 复制
人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)主要攻击人体内的 CD4+ T 淋巴细胞,使 CD4+ T 淋巴细胞数量减少,功能遭到破坏,从而导致人体细胞免疫功能降低。在高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy;HAART)未广泛普及之前,免疫抑制相关的并发症是艾滋病患者死亡的主要原因[1]。未进行 HAART 的患者艾滋病相关肿瘤(非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤及侵袭性子宫颈癌)的发病率是进行 HAART 患者的 100 倍甚至更多[2]。随着 HAART 的推广,艾滋病相关肿瘤发病率的年下降率为 61%,而非艾滋病相关的恶性肿瘤较前增加,如肝癌、结直肠癌、胃癌、肾癌等[3-6],这与艾滋病患者的预期寿命延长有一定的联系[7]。此外,流行病学资料显示,HIV 感染者发生非艾滋病相关肿瘤的概率仍然高于未感染者[8]。合并非艾滋病相关的恶性肿瘤患者往往非手术不能治愈,如不手术,恶性肿瘤往往成为此类患者死亡的重要原因[9]。然而,由于这类患者的免疫能力降低,术后感染等严重并发症也有可能导致其死亡[10]。所以,如何平衡手术对艾滋病合并肿瘤患者生存的利弊、以及如何评价艾滋病外科手术的安全性并制定艾滋病合并肿瘤患者的手术指征对延长这一部分患者的生存显得至关重要。为此,成都市公共卫生临床医疗中心自 2006 年开展了对艾滋病患者手术安全性的探索,2012 年启动了对合并艾滋病的结直肠癌患者外科手术的前瞻性临床分层对照研究,现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入标准和排除标准
纳入标准:① 患者知情同意;② 年龄≥18 岁;③ 结直肠癌患者拟行结直肠癌根治术。排除标准:① 符合抗病毒治疗标准的 HIV 阳性患者术前行 HAART,但抗病毒治疗时间短于 2 周;② 术前 2 周内使用过糖皮质激素和免疫抑制剂;③ 术前接受过放化疗;④ 合并严重肝、肾、心、肺等脏器功能不全。研究方案经成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会批准,所有患者均签署了知情同意书。
1.2 研究对象
前瞻性收集 2012 年 1 月至 2015 年 12 月期间于成都市公共卫生临床医疗中心行结直肠癌根治术的结直肠癌患者 56 例,其中包括 HIV 阴性患者(HIV 阴性组)28 例,男 24 例,女 4 例;年龄 39~73 岁、(56±11)岁。HIV 阳性患者(HIV 阳性组)26 例,其中男 23 例,女 3 例;年龄 30~77 岁、(52±16)岁。HIV 阳性患者依据术前 1 d(D0)外周静脉血中的 CD4+ T 细胞计数进行分组:CD4+ T 细胞计数>500 个/μL 归为 HIV 阳性Ⅰ组;CD4+ T 细胞计数为 200~500 个/μL 归为 HIV 阳性Ⅱ组;CD4+ T 细胞计数<200 个/μL 归为 HIV 阳性Ⅲ组[11-13]。HIV 阳性组和 HIV 阴性组,以及 HIV 阳性Ⅰ组、HIV 阳性Ⅱ组、HIV 阳性Ⅲ组和 HIV 阴性组患者的年龄、性别、TNM 分期、手术方式、术后化疗、术后放疗及合并症情况(包括糖尿病及肠梗阻)比较差异均无统计学意义(P>0.05),但 4 组比较时,HIV 阳性Ⅲ组患者的机会性感染发生率高于其余3 组(P=0.036),总体具有可比性,见表 1。HIV 阳性组术前有 2 例发生机会性感染,经抗感染治疗、病情控制后行手术。
1.3 治疗
所有患者在充分进行术前准备后,均在气管插管、全身麻醉下由同一治疗小组行结直肠癌手术,手术方式主要包括结肠癌根治术、Miles 术和 Dixon 术。术后根据病理分期决定是否实施化放疗,其中辅助化疗采用 FOLFOX 方案。手术前后参照“临床诊疗指南-外科学分册”[14]以及“艾滋病诊疗指南”[15]对患者进行合理的围手术期处理。所有患者充分做好术前准备,给予营养支持,针对艾滋病患者合理应用抗生素或抗真菌药物控制局部或全身感染,术后尽早恢复 HAART 并及时治疗艾滋病相关并发症。
1.4 检测指标
对 54 例患者均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行 HIV 抗体初筛,初筛阳性者采用蛋白印迹法(Western blot)分别于术前 1 d(D0)、术后 7 d(D7)及术后 30 d(D30)抽取外周静脉血,检测白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、CD4+ T 细胞计数及 CD8+ T 细胞计数,其中 CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞采用 Beckman Coulter Epics XL 流式细胞仪进行细胞计数。由于 HIV 病毒主要攻击 CD4+ T细胞,是目前用于评估 HIV 感染者病情、预后及疗效最常用的指标之一,且 CD4+ T 细胞较 CD8+ T 细胞计数更能体现患者的细胞免疫能力,所以本研究主要探究 CD4+ T 细胞的相关变化。分别计算 D7 和 D30 2 次 CD4+ T 细胞计数相对于 D0 时的百分比,分别记为 D7/D0 和 D30/D0。分别于术前 1 d(D0)、术后 7 d(D7)、术后 30 d(D30)、术后 1 年(Y1)及术后 2 年(Y2)抽取患者外周静脉血,检测癌胚抗原(CEA)值。
1.5 记录手术指标和术后并发症发生情况
观察术后并发症的发生情况,包括术后切口感染、术后肺部感染、腹腔残余感染、术后机会性感染及术后吻合口漏。并分别记录各组患者的手术时间、术中出血量及术后住院时间。
1.6 随访
术后对所有患者进行随访,随访时间从患者术后第 1 天开始,于 2017 年 12 月 31 日截止。术后 30 d 进行第 1 次门诊随访。之后术后 2 年内,每3 个月进行 1 次门诊随访;2 年以后,每 6 个月进行 1 次门诊随访;5 年以上每年随访 1 次。每次随访时,进行体格检查、大便隐血试验、常规血液检查、腹盆腔超声及血清 CEA 值测定。2 年内每 6 个月行 1 次胸部 X 线平片检查,2 年以后每年行 1 次胸部 X 线平片检查;每年行 1 次全腹 CT 检查;每年行 1 次肠镜检查。除此之外,每 6 个月进行 1 次被动电话随访。
1.7 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行数据处理。HIV 阳性组和 HIV 阴性组患者的临床资料和术后指标中,计量资料采用均数±标准差( ±s)表示,组间比较采用成组 t 检验或方差分析(方差分析时两两比较采用 LSD 法);计数资料采用成组 χ2 检验(理论频数小于 1 时采用 Fisher 确切概率法)或秩和检验。静脉血内免疫指标及 CEA 水平的统计方法采用重复测量资料的方差分析。根据 HIV 阳性组及 HIV 阴性组患者的术后生存情况绘制 Kaplan-Meier 生存曲线,2 组患者总生存情况的比较采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
至随访截止时,所有患者均未失访,随访率为 100%,中位随访时间 39 个月(9~60 个月)。至随访截止时,HIV 阴性组共有 3 例患者死亡,HIV 阳性组共有 5 例患者死亡。其中 HIV 阴性组患者的死亡原因包括肿瘤转移、脑出血及肺部感染,HIV 阳性组患者的死亡原因包括为机会性感染、肾功能衰竭及肿瘤转移。
2.1 手术前后的免疫细胞计数结果
重复测量资料的方差分析结果表明,不同组别、不同时点组患者的白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比及 CD8+ T 细胞计数比较差异均无统计学意义(P>0.05),且上述指标的组别和时点的交互效应也无统计学意义(P>0.05);但不同时点的 CD4+ T 细胞计数不同(F=7.379,P<0.05),不同组别的 CD4+ T 细胞计数不同(F=61.533,P<0.05),且不同组别的变化趋势不同(F=4.150,P<0.05)。4 组患者的 CD4+ T 细胞计数随时间均呈现先下降后回升的变化趋势。不同组别的 CD4+ T 细胞计数下降和回升的速度及幅度不同,固定时间点来看,CD4+ T 细胞计数均是:HIV 阳性Ⅲ组<HIV 阳性Ⅱ组<HIV 阳性Ⅰ组<HIV 阴性组(P<0.05)。详见表 2 和图 1。
为排除各组 CD4+ T 细胞计数基数差异的影响,将其转化为相对比。CD4+ T 细胞计数及相对比从 D0 到 D7 的下降速度及幅度依次为:HIV 阴性组<HIV 阳性Ⅰ组<HIV 阳性Ⅱ组<HIV 阳性Ⅲ组,CD4+ T 细胞计数及相对比从 D7 到 D30 的回升速度及幅度则相反:HIV 阳性Ⅲ组<HIV 阳性Ⅱ组<HIV 阳性Ⅰ组<HIV 阴性组,详见表 3 和图 1。
2.2 手术前后的 CEA 结果
因 CEA 水平的升高和术后复发密切相关,所以在患者术后随访中笔者密切监测了 CEA 的变化以判断患者预后。术后 2 年内 HIV 阳性组及 HIV 阴性组患者的 CEA 水平大致呈现下降趋势(1 年后部分患者有回升现象)。重复测量资料的方差分析结果显示,不同时点的 CEA 水平不同(F=241.180,P<0.05),手术后至随访 1 年期间,2 组患者的 CEA 水平均呈下降趋势,但随访 1 年和 2 年期间变化不大;不同组别的 CEA 水平比较差异无统计学意义(F=0.512,P>0.05),且不同组别的 CEA 水平的变化趋势比较差异无统计学意义(F=0.925,P>0.05)。在随访终点,2 组患者的 CEA 均值均小于 10 μg/L,详见图 2 和表 4。
2.3 术后并发症的比较
54 例患者的麻醉及手术顺利,术后 1 个月内所有患者未发生吻合口漏及腹腔残余感染,无围手术期死亡病例。因各组术后并发症发生率低,为便于统计比较,故将 HIV 阳性的 3 个组合并,与 HIV 阴性组比较。HIV 阳性组和 HIV 阴性组患者的手术时间、术中出血量及术后住院时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。此外,HIV 阳性组和 HIV 阴性组患者的切口感染、术后肺部感染及术后机会性感染发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),详见表 5。HIV 阳性组术后发生肺部机会性感染的 1 例患者(马尔尼菲青霉菌)经抗真菌治疗后痊愈,术后发生肺部感染的 2 例患者通过抗感染治疗后痊愈,术后发生切口感染的 3 例患者通过局部换药后痊愈。具体见表 5。
2.4 术后生存率的比较
因 HIV 阳性各组的例数较少,因此将 HIV 阳性的 3 组患者进行合并分析。HIV 阴性组及 HIV 阳性组患者的术后 1 年生存率分别为 96.4% 及 92.3%,术后 2 年生存率分别为 88.5% 及 80.4%。 HIV 阴性组及 HIV 阳性组的 2 年总生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.775,P>0.05),且HIV 阴性组及 HIV 阳性组的整体生存曲线比较差异也无统计学意义(χ2=0.993,P>0.05),详见图 3。
3 讨论
HIV 主要通过破坏 CD4+ T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞,从而导致艾滋病患者的免疫功能降低[16]。CD4+ T 细胞计数、HIV 病毒载量及全身营养状况是目前用于评估 HIV 感染者病情、预后及疗效最常用的指标[17],其中 CD4+ T 细胞计数最能体现 HIV 感染者的免疫状态。对于合并外科手术指征的艾滋病患者,目前国内一些学者[18-21]认为,CD4+ T 细胞计数>350 个/μL 时患者的耐受性好,与一般患者具有相同的手术适应证,应对患者积极手术,不会增加术后死亡率;而对于 CD4 T 细胞计数为 200~350 个/μL 的患者,则需根据全身情况做好评估,必要时缩小手术范围;对于 CD4+ T 细胞计数<200 个/μL 的患者,因患者免疫功能差,故一般以保守治疗为主,但有时手术也成为唯一挽救生命的选择。
与胡明辉等[22]的研究相似,笔者根据术前 1 d(D0)的 CD4+ T 细胞计数水平,以 200 个/μL 和 500 个/μL 为临界值,将 HIV 感染者分为不同免疫缺陷程度的 3 组患者,加上同期的非 HIV 感染者,共分为 4 组。结果显示,4 组患者的 CD4+ T 细胞计数在手术后都有“先降后升”的变化过程,并且 4 组的下降和回升速度及幅度不同。也就是说,手术对所有患者的免疫功能均有先抑制后恢复的过程,CD4+ T 细胞计数越低、免疫功能越差的患者,手术及麻醉对其免疫抑制越明显,患者的免疫恢复也更缓慢。虽然如此,但是本研究结果也表明,即使CD4+ T 细胞计数<200 个/μL,通过细致规范的围手术期处理(比如做好术前风险评估、加强营养支持、合理应用抗生素或抗真菌药物控制局部或全身感染、术后尽快恢复 HAART 等[21]),HIV 阴性组和 HIV 阳性组患者的术后切口感染、术后肺部感染、术后腹腔残余感染等主要术后并发症发生率比较差异均无统计学意义,并且术后 2 组间各时点的 CEA 水平及术后 2 年总生存率无明显差异。本研究结果提示,通过正确把握手术适应证以及适当的围手术期处理,对于不同程度免疫缺陷的艾滋病合并结直肠癌患者施行手术可以取得与非 HIV 感染者相似的临床疗效。杨涤等[23]统计了 234 例 HIV 感染者行外科手术后的恢复情况,其研究结果表明,CD4+ T 细胞计数与术后伤口愈合情况及术后并发症的发生无明显关系,这与本研究结果一致。同样地,Oh 等[24]报道了 72 例实施肛周良性疾病手术的 HIV 阳性患者,结果表明,CD4+ T 细胞计数<200 个/μL的患者与其他患者相比,并没有发现伤口延迟愈合的情况,术后并发症发生率也无明显增加。Alfa-Wali 等[25]观察了 11 例艾滋病合并结直肠癌患者治疗前后 CD4+ T 细胞计数的变化,这些患者分别接受了放化疗和(或)手术治疗后,CD4+ T 细胞计数的均值从 357 个/μL 降至 159 个/μL(治疗后 6 个月),但并未发现免疫抑制相关的机会性感染。众所周知,化疗和放疗可导致骨髓抑制,并可通过消耗免疫细胞造成免疫抑制,所以和本研究对比,可以推测在 Alfa-Wali 等[25]的研究中, CD4+ T 细胞计数的下降和放化疗的影响密切相关。
总之,手术对患者的细胞免疫功能有“先抑制后恢复”的影响过程,HIV 感染者免疫缺陷程度越重、手术对其免疫抑制越明显,患者的免疫恢复也更缓慢。在正确把握手术适应证并进行个体化的围手术期处理后,对 HIV 感染者施行手术并不会增加术后常见并发症的发生率,并且可以达到与非 HIV 感染者相似的预后,延长该部分患者的生存。当然,我们的研究还可以更加深入,比如我们可以观察 CD4+ T 细胞计数在术后更多时间点的变化,找到 CD4+ T 细胞计数的最低点,探索其和一部分术后并发症的出现时间是否相关;对于不同程度免疫缺陷的艾滋病合并肿瘤患者的围手术期放化疗的安全性以及手术的中远期疗效尚需要更多深入的研究。
人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)主要攻击人体内的 CD4+ T 淋巴细胞,使 CD4+ T 淋巴细胞数量减少,功能遭到破坏,从而导致人体细胞免疫功能降低。在高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy;HAART)未广泛普及之前,免疫抑制相关的并发症是艾滋病患者死亡的主要原因[1]。未进行 HAART 的患者艾滋病相关肿瘤(非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤及侵袭性子宫颈癌)的发病率是进行 HAART 患者的 100 倍甚至更多[2]。随着 HAART 的推广,艾滋病相关肿瘤发病率的年下降率为 61%,而非艾滋病相关的恶性肿瘤较前增加,如肝癌、结直肠癌、胃癌、肾癌等[3-6],这与艾滋病患者的预期寿命延长有一定的联系[7]。此外,流行病学资料显示,HIV 感染者发生非艾滋病相关肿瘤的概率仍然高于未感染者[8]。合并非艾滋病相关的恶性肿瘤患者往往非手术不能治愈,如不手术,恶性肿瘤往往成为此类患者死亡的重要原因[9]。然而,由于这类患者的免疫能力降低,术后感染等严重并发症也有可能导致其死亡[10]。所以,如何平衡手术对艾滋病合并肿瘤患者生存的利弊、以及如何评价艾滋病外科手术的安全性并制定艾滋病合并肿瘤患者的手术指征对延长这一部分患者的生存显得至关重要。为此,成都市公共卫生临床医疗中心自 2006 年开展了对艾滋病患者手术安全性的探索,2012 年启动了对合并艾滋病的结直肠癌患者外科手术的前瞻性临床分层对照研究,现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例纳入标准和排除标准
纳入标准:① 患者知情同意;② 年龄≥18 岁;③ 结直肠癌患者拟行结直肠癌根治术。排除标准:① 符合抗病毒治疗标准的 HIV 阳性患者术前行 HAART,但抗病毒治疗时间短于 2 周;② 术前 2 周内使用过糖皮质激素和免疫抑制剂;③ 术前接受过放化疗;④ 合并严重肝、肾、心、肺等脏器功能不全。研究方案经成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会批准,所有患者均签署了知情同意书。
1.2 研究对象
前瞻性收集 2012 年 1 月至 2015 年 12 月期间于成都市公共卫生临床医疗中心行结直肠癌根治术的结直肠癌患者 56 例,其中包括 HIV 阴性患者(HIV 阴性组)28 例,男 24 例,女 4 例;年龄 39~73 岁、(56±11)岁。HIV 阳性患者(HIV 阳性组)26 例,其中男 23 例,女 3 例;年龄 30~77 岁、(52±16)岁。HIV 阳性患者依据术前 1 d(D0)外周静脉血中的 CD4+ T 细胞计数进行分组:CD4+ T 细胞计数>500 个/μL 归为 HIV 阳性Ⅰ组;CD4+ T 细胞计数为 200~500 个/μL 归为 HIV 阳性Ⅱ组;CD4+ T 细胞计数<200 个/μL 归为 HIV 阳性Ⅲ组[11-13]。HIV 阳性组和 HIV 阴性组,以及 HIV 阳性Ⅰ组、HIV 阳性Ⅱ组、HIV 阳性Ⅲ组和 HIV 阴性组患者的年龄、性别、TNM 分期、手术方式、术后化疗、术后放疗及合并症情况(包括糖尿病及肠梗阻)比较差异均无统计学意义(P>0.05),但 4 组比较时,HIV 阳性Ⅲ组患者的机会性感染发生率高于其余3 组(P=0.036),总体具有可比性,见表 1。HIV 阳性组术前有 2 例发生机会性感染,经抗感染治疗、病情控制后行手术。
1.3 治疗
所有患者在充分进行术前准备后,均在气管插管、全身麻醉下由同一治疗小组行结直肠癌手术,手术方式主要包括结肠癌根治术、Miles 术和 Dixon 术。术后根据病理分期决定是否实施化放疗,其中辅助化疗采用 FOLFOX 方案。手术前后参照“临床诊疗指南-外科学分册”[14]以及“艾滋病诊疗指南”[15]对患者进行合理的围手术期处理。所有患者充分做好术前准备,给予营养支持,针对艾滋病患者合理应用抗生素或抗真菌药物控制局部或全身感染,术后尽早恢复 HAART 并及时治疗艾滋病相关并发症。
1.4 检测指标
对 54 例患者均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行 HIV 抗体初筛,初筛阳性者采用蛋白印迹法(Western blot)分别于术前 1 d(D0)、术后 7 d(D7)及术后 30 d(D30)抽取外周静脉血,检测白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、CD4+ T 细胞计数及 CD8+ T 细胞计数,其中 CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞采用 Beckman Coulter Epics XL 流式细胞仪进行细胞计数。由于 HIV 病毒主要攻击 CD4+ T细胞,是目前用于评估 HIV 感染者病情、预后及疗效最常用的指标之一,且 CD4+ T 细胞较 CD8+ T 细胞计数更能体现患者的细胞免疫能力,所以本研究主要探究 CD4+ T 细胞的相关变化。分别计算 D7 和 D30 2 次 CD4+ T 细胞计数相对于 D0 时的百分比,分别记为 D7/D0 和 D30/D0。分别于术前 1 d(D0)、术后 7 d(D7)、术后 30 d(D30)、术后 1 年(Y1)及术后 2 年(Y2)抽取患者外周静脉血,检测癌胚抗原(CEA)值。
1.5 记录手术指标和术后并发症发生情况
观察术后并发症的发生情况,包括术后切口感染、术后肺部感染、腹腔残余感染、术后机会性感染及术后吻合口漏。并分别记录各组患者的手术时间、术中出血量及术后住院时间。
1.6 随访
术后对所有患者进行随访,随访时间从患者术后第 1 天开始,于 2017 年 12 月 31 日截止。术后 30 d 进行第 1 次门诊随访。之后术后 2 年内,每3 个月进行 1 次门诊随访;2 年以后,每 6 个月进行 1 次门诊随访;5 年以上每年随访 1 次。每次随访时,进行体格检查、大便隐血试验、常规血液检查、腹盆腔超声及血清 CEA 值测定。2 年内每 6 个月行 1 次胸部 X 线平片检查,2 年以后每年行 1 次胸部 X 线平片检查;每年行 1 次全腹 CT 检查;每年行 1 次肠镜检查。除此之外,每 6 个月进行 1 次被动电话随访。
1.7 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行数据处理。HIV 阳性组和 HIV 阴性组患者的临床资料和术后指标中,计量资料采用均数±标准差( ±s)表示,组间比较采用成组 t 检验或方差分析(方差分析时两两比较采用 LSD 法);计数资料采用成组 χ2 检验(理论频数小于 1 时采用 Fisher 确切概率法)或秩和检验。静脉血内免疫指标及 CEA 水平的统计方法采用重复测量资料的方差分析。根据 HIV 阳性组及 HIV 阴性组患者的术后生存情况绘制 Kaplan-Meier 生存曲线,2 组患者总生存情况的比较采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
至随访截止时,所有患者均未失访,随访率为 100%,中位随访时间 39 个月(9~60 个月)。至随访截止时,HIV 阴性组共有 3 例患者死亡,HIV 阳性组共有 5 例患者死亡。其中 HIV 阴性组患者的死亡原因包括肿瘤转移、脑出血及肺部感染,HIV 阳性组患者的死亡原因包括为机会性感染、肾功能衰竭及肿瘤转移。
2.1 手术前后的免疫细胞计数结果
重复测量资料的方差分析结果表明,不同组别、不同时点组患者的白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比及 CD8+ T 细胞计数比较差异均无统计学意义(P>0.05),且上述指标的组别和时点的交互效应也无统计学意义(P>0.05);但不同时点的 CD4+ T 细胞计数不同(F=7.379,P<0.05),不同组别的 CD4+ T 细胞计数不同(F=61.533,P<0.05),且不同组别的变化趋势不同(F=4.150,P<0.05)。4 组患者的 CD4+ T 细胞计数随时间均呈现先下降后回升的变化趋势。不同组别的 CD4+ T 细胞计数下降和回升的速度及幅度不同,固定时间点来看,CD4+ T 细胞计数均是:HIV 阳性Ⅲ组<HIV 阳性Ⅱ组<HIV 阳性Ⅰ组<HIV 阴性组(P<0.05)。详见表 2 和图 1。
为排除各组 CD4+ T 细胞计数基数差异的影响,将其转化为相对比。CD4+ T 细胞计数及相对比从 D0 到 D7 的下降速度及幅度依次为:HIV 阴性组<HIV 阳性Ⅰ组<HIV 阳性Ⅱ组<HIV 阳性Ⅲ组,CD4+ T 细胞计数及相对比从 D7 到 D30 的回升速度及幅度则相反:HIV 阳性Ⅲ组<HIV 阳性Ⅱ组<HIV 阳性Ⅰ组<HIV 阴性组,详见表 3 和图 1。
2.2 手术前后的 CEA 结果
因 CEA 水平的升高和术后复发密切相关,所以在患者术后随访中笔者密切监测了 CEA 的变化以判断患者预后。术后 2 年内 HIV 阳性组及 HIV 阴性组患者的 CEA 水平大致呈现下降趋势(1 年后部分患者有回升现象)。重复测量资料的方差分析结果显示,不同时点的 CEA 水平不同(F=241.180,P<0.05),手术后至随访 1 年期间,2 组患者的 CEA 水平均呈下降趋势,但随访 1 年和 2 年期间变化不大;不同组别的 CEA 水平比较差异无统计学意义(F=0.512,P>0.05),且不同组别的 CEA 水平的变化趋势比较差异无统计学意义(F=0.925,P>0.05)。在随访终点,2 组患者的 CEA 均值均小于 10 μg/L,详见图 2 和表 4。
2.3 术后并发症的比较
54 例患者的麻醉及手术顺利,术后 1 个月内所有患者未发生吻合口漏及腹腔残余感染,无围手术期死亡病例。因各组术后并发症发生率低,为便于统计比较,故将 HIV 阳性的 3 个组合并,与 HIV 阴性组比较。HIV 阳性组和 HIV 阴性组患者的手术时间、术中出血量及术后住院时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。此外,HIV 阳性组和 HIV 阴性组患者的切口感染、术后肺部感染及术后机会性感染发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),详见表 5。HIV 阳性组术后发生肺部机会性感染的 1 例患者(马尔尼菲青霉菌)经抗真菌治疗后痊愈,术后发生肺部感染的 2 例患者通过抗感染治疗后痊愈,术后发生切口感染的 3 例患者通过局部换药后痊愈。具体见表 5。
2.4 术后生存率的比较
因 HIV 阳性各组的例数较少,因此将 HIV 阳性的 3 组患者进行合并分析。HIV 阴性组及 HIV 阳性组患者的术后 1 年生存率分别为 96.4% 及 92.3%,术后 2 年生存率分别为 88.5% 及 80.4%。 HIV 阴性组及 HIV 阳性组的 2 年总生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.775,P>0.05),且HIV 阴性组及 HIV 阳性组的整体生存曲线比较差异也无统计学意义(χ2=0.993,P>0.05),详见图 3。
3 讨论
HIV 主要通过破坏 CD4+ T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞,从而导致艾滋病患者的免疫功能降低[16]。CD4+ T 细胞计数、HIV 病毒载量及全身营养状况是目前用于评估 HIV 感染者病情、预后及疗效最常用的指标[17],其中 CD4+ T 细胞计数最能体现 HIV 感染者的免疫状态。对于合并外科手术指征的艾滋病患者,目前国内一些学者[18-21]认为,CD4+ T 细胞计数>350 个/μL 时患者的耐受性好,与一般患者具有相同的手术适应证,应对患者积极手术,不会增加术后死亡率;而对于 CD4 T 细胞计数为 200~350 个/μL 的患者,则需根据全身情况做好评估,必要时缩小手术范围;对于 CD4+ T 细胞计数<200 个/μL 的患者,因患者免疫功能差,故一般以保守治疗为主,但有时手术也成为唯一挽救生命的选择。
与胡明辉等[22]的研究相似,笔者根据术前 1 d(D0)的 CD4+ T 细胞计数水平,以 200 个/μL 和 500 个/μL 为临界值,将 HIV 感染者分为不同免疫缺陷程度的 3 组患者,加上同期的非 HIV 感染者,共分为 4 组。结果显示,4 组患者的 CD4+ T 细胞计数在手术后都有“先降后升”的变化过程,并且 4 组的下降和回升速度及幅度不同。也就是说,手术对所有患者的免疫功能均有先抑制后恢复的过程,CD4+ T 细胞计数越低、免疫功能越差的患者,手术及麻醉对其免疫抑制越明显,患者的免疫恢复也更缓慢。虽然如此,但是本研究结果也表明,即使CD4+ T 细胞计数<200 个/μL,通过细致规范的围手术期处理(比如做好术前风险评估、加强营养支持、合理应用抗生素或抗真菌药物控制局部或全身感染、术后尽快恢复 HAART 等[21]),HIV 阴性组和 HIV 阳性组患者的术后切口感染、术后肺部感染、术后腹腔残余感染等主要术后并发症发生率比较差异均无统计学意义,并且术后 2 组间各时点的 CEA 水平及术后 2 年总生存率无明显差异。本研究结果提示,通过正确把握手术适应证以及适当的围手术期处理,对于不同程度免疫缺陷的艾滋病合并结直肠癌患者施行手术可以取得与非 HIV 感染者相似的临床疗效。杨涤等[23]统计了 234 例 HIV 感染者行外科手术后的恢复情况,其研究结果表明,CD4+ T 细胞计数与术后伤口愈合情况及术后并发症的发生无明显关系,这与本研究结果一致。同样地,Oh 等[24]报道了 72 例实施肛周良性疾病手术的 HIV 阳性患者,结果表明,CD4+ T 细胞计数<200 个/μL的患者与其他患者相比,并没有发现伤口延迟愈合的情况,术后并发症发生率也无明显增加。Alfa-Wali 等[25]观察了 11 例艾滋病合并结直肠癌患者治疗前后 CD4+ T 细胞计数的变化,这些患者分别接受了放化疗和(或)手术治疗后,CD4+ T 细胞计数的均值从 357 个/μL 降至 159 个/μL(治疗后 6 个月),但并未发现免疫抑制相关的机会性感染。众所周知,化疗和放疗可导致骨髓抑制,并可通过消耗免疫细胞造成免疫抑制,所以和本研究对比,可以推测在 Alfa-Wali 等[25]的研究中, CD4+ T 细胞计数的下降和放化疗的影响密切相关。
总之,手术对患者的细胞免疫功能有“先抑制后恢复”的影响过程,HIV 感染者免疫缺陷程度越重、手术对其免疫抑制越明显,患者的免疫恢复也更缓慢。在正确把握手术适应证并进行个体化的围手术期处理后,对 HIV 感染者施行手术并不会增加术后常见并发症的发生率,并且可以达到与非 HIV 感染者相似的预后,延长该部分患者的生存。当然,我们的研究还可以更加深入,比如我们可以观察 CD4+ T 细胞计数在术后更多时间点的变化,找到 CD4+ T 细胞计数的最低点,探索其和一部分术后并发症的出现时间是否相关;对于不同程度免疫缺陷的艾滋病合并肿瘤患者的围手术期放化疗的安全性以及手术的中远期疗效尚需要更多深入的研究。