引用本文： 朱晓磊, 朱自江, 王文昊, 庞瑶, 脱广鑫. 食管癌术后手工吻合和机械吻合安全性比较的系统评价与 Meta 分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(5): 480-488. doi: 10.7507/1007-4848.201803016 复制
食管癌是胸外科最常见的恶性肿瘤。据统计，食管癌居因癌症死亡的第四位[1-3]；《2012 年中国肿瘤登记年报》数据统计，我国食管癌的发病率大约为 22.14/10 万，每年约有 25 万新增病例，死亡率为 16.77/10 万[1-2, 4-5]。食管切除术依然是食管癌最主要的治疗方法。近年来由于手术设备和围手术期管理的改善和提高，食管癌患者术后死亡率有所降低。然而，与其他胃肠肿瘤手术相比，根治性食管切除术后的死亡率依然较高（3.4%～8.3%），其中吻合口漏是导致死亡的主要原因之一[4]；术后吻合口狭窄的发生也严重影响着患者术后的生活质量。食管胃吻合技术的选择是胸外科医生比较关注的问题。目前，最常使用的吻合技术有手工吻合和机械吻合。机械吻合最先由 Collard 等[5]报道，Orringer 等[6]又对其进行了改进。有研究[7-10]认为，机械吻合可以很好地减少食管癌术后吻合漏和吻合口狭窄的发生，他们认为机械吻合是一种安全有效的吻合技术。最近一些研究[11-15]还报道线形吻合器可以降低术后吻合口并发症的发生率。
然而，另外一些研究[16-19]报道，机械吻合与手工吻合相比，吻合口狭窄的发生率有所增加。最近发表的两篇 Meta 分析[20-21]也证实机械吻合可能会增加食管癌术后吻合口狭窄的发生率。但是这两篇 Meta 只纳入了 2010 年以前的研究，另外它们没有将圆形吻合器和线形吻合器分亚组分析，这就增加了异质性，降低了结果的真实性。本研究纳入了大量最近发表的文献，并且根据吻合器的类型（圆形，线形），吻合的位置（颈部，胸部），吻合的方法（end-to-side，end-to-end，side-to-side），手工吻合的层数（单层，双层）和表发的年份（2003 年以前，2003～2017 年）进行了亚组分析。目的就是通过 Meta 分析的方法比较手工吻合和机械吻合的安全性，为临床应用提供指导。
1 资料与方法
1.1 研究选择
根据 PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）的声明[22]，严格按照随机对照试验（RCT）的系统评价和 Meta 的报告标准并提前设计好所有的研究目标、纳入和排除标准、主要和次要结局以及合成计算方法都预先确定，以确保 Meta 分析的最高质量。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）有关食管癌术后手工吻合和机械吻合的所有 RCT，国家不限；（2）患者的年龄、性别、种族不限；（3）手术方式、方法和吻合的位置不限；（4）食管癌的病理类型和临床分期不限；（5）晚期的食管癌减瘤术的患者也纳入。排除标准：（1）非 RCT，如队列研究、病例对照研究、系统评价、Meta 分析和给作者的信件；（2）因食管良性病变而行食管切除术的患者，如食管贲门迟缓症的患者；（3）基线不相同的研究。
1.3 检索策略
通过计算机检索和手工检索的方式检索文献。计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 数据库。检索策略采用主题词（esophageal neoplasms、anastomosis，surgical）和自由词（esophageal cancer、manual and mechanical suture）相结合。检索时间为建库至 2018 年 1 月。人工查找发表的 Meta 分析和系统评价的参考文献和有关机械吻合和手工吻合的文献。
1.4 干预措施和结局指标
食管切除术中手工吻合作为对照组，机械吻合作为试验组。吻合口漏和吻合口狭窄做为我们研究的主要结局指标，30 d 死亡率作为次要结局指标。
1.5 文献筛查、数据提取、质量评价方法
由两位作者（朱晓磊和庞瑶）独立收集资料和数据并交叉检验。收集的资料包括研究的特征（纳入研究的作者、发表年份、吻合方式、样本例数以及辅助治疗）和患者的特征（患者的性别、年龄）。两位作者用统一的表格独立提取，如有不同意见则相互讨论，若意见还不统一，由第三方介入并确定最终结果。风险评估：根据 RCT 的 Cochrane Handbook，version 5.1.0[23]由两位作者独立地进行评估。评估项目包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者、试验人员实施盲法、对结局评估实施盲法、结果数据不完整的评估、选择性报告结果和偏倚的其他来源七个方面来评估偏倚。偏倚的其他来源我们主要定义为基线不平衡的研究。
1.6 统计学分析
采用 Cochrane 系统评价软件 RevMan5.3 进行 Meta 分析，Meta 分析的检验水准为 α=0.05。连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，二分类资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95% 置信区间（confidence interval，CI）。使用卡方检验分析各研究结果间存在的统计学异质性（检验水准为 α=0.1），再结合 I2 的大小异质性进行定量性检测，若 I2<50% 则认为异质性可以接受；若 I2>50% 则认为异质性较大，效应模型采用随机效应模型。我们使用 R 软件的 Meta 包进行 Egger’s 检验来判断有无发表偏倚。敏感性分析采用排除低质量研究、改变效应指标和效应模型的方法进行检验。若结果改变明显，说明敏感性高，结果不稳定；若结果改变不明显，说明敏感性低，结果比较稳定。
2 结果
2.1 研究的选择
我们通过数据库检索、参考文献检索以及手工检索获得 992 篇相关文献。剔除重复文献后获得 746 篇相关文献。通过阅读题目和摘要剔除 715 篇文献，最后下载 31 篇相关文献的全文。最后筛查出 17 篇[16-19, 24-36]符合定量合成（Meta 分析）的文献；见图 1。
图1
筛查文献流程图及结果
2.2 研究特征和风险评估
共纳入 17 篇 RCT，包括 2 159 例患者，其中手工吻合组 1 230 例，机械吻合组 1 289 例。患者平均年龄为 61.5（50.9～73.7）岁，包含了 9 个国家和地区。纳入研究的基本特征见表 1。表 2 显示了所有研究手术和设备使用的细节。风险评估结果：纳入的 17 篇研究中，有 2 个研究因随机序列的产生错误定为高风险[13, 27]，1 个研究随机方法未描述[26]，6 个研究采用密封信封法实施分配隐藏[15-16, 24, 26, 29-30]；只有 1 个研究实施了双盲[29]，其余的研究只对患者实施盲法，而手术者的盲法文章中未描述；见表 3。
表1
纳入研究的基本特征（例）
表2
手术和设备的细节
表3
纳入研究的风险评估
2.3 Meta 分析的结果
2.3.1 吻合口漏发生率
共 17 个研究[16-19, 24-36]比较了食管术后手工吻合和机械吻合吻合口漏的发生率。Meta 分析结果显示两组吻合口发生率的差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.67，1.48），P=0.181］，未检出异质性（I2=23.7%，P=0.185）。根据圆形吻合器和线形吻合器进行亚组分析，两组差异无统计学意义；见图 2。另外吻合的位置、类型、手工吻合层数以及发表年份两组差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 4。
图2
手工吻合和机械吻合以及亚组分析圆形吻合器、线形吻合器与手工吻合吻合口漏发生率的 Meta 分析
表4
亚组分析吻合口漏发生率（例）
2.3.2 吻合口狭窄
共 16 个研究[16-19, 24-26, 28-36]比较了食管术后手工吻合和机械吻合吻合口狭窄的发生率。Meta 分析结果显示两组吻合口狭窄发生率的差异有统计学意义［RR=0.74，95%CI（0.48，1.14），P<0.001］，异质性被检出（I2=67.9%，P<0.001）；见图 3。根据圆形吻合器和线形吻合器进行亚组分析，线形吻合器与手工吻合相比差异无统计学意义［RR=3.00，95%CI（1.82，4.96），P=0.612］，未检出异质性（I2=15.9%）；圆形吻合器与手工吻合差异无统计学意义［RR=0.57，95%CI（0.43，0.75），P=0.280］，未检出异质性（I2=0%）；见图 3。另外吻合的位置、类型、手工吻合层数以及发表年份两组差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 5。
图3
手工吻合和机械吻合以及亚组分析圆形吻合器、线形吻合器与手工吻合吻合口狭窄发生率的 Meta 分析
表5
亚组分析吻合口狭窄发生率（例）
2.3.3 30 d 死亡率
共 15 个研究[16-19, 24-25, 27-34, 36]比较了食管术后手工吻合和机械吻合的 30 d 死亡率。Meta 分析结果显示两组 30 d 死亡率差异无统计学意义［RR=0.95，95%CI（0.61，1.49），P=0.631］，未检出异质性（I2=0%，P=0.631）；见图 4。
图4
手工吻合与机械吻合 30 d 死亡率的 Meta 分析
2.4 发表偏倚和敏感性分析
通过对纳入研究>10 的结局指标结果进行 Egger’s 检验未发现明显发表偏倚（Egger’s test: P=0.652，P=0.185，P=0.557）。对主要结局指标吻合口漏发生率进行敏感性分析：分别排除低质量的研究[17, 29, 34]后结果无明显改变；使用固定效应模型后结果无明显改变，说明该研究结果比较稳定；见表 6。
表6
敏感性分析结果
3 讨论
该 Meta 分析有三个比较重要的发现：（1）线形或圆形吻合器可能会增加食管癌术后吻合口狭窄发生的风险；（2）手工吻合和机械吻合在食管癌食管吻合口漏发生率没有明显差异；（3）手工吻合和机械吻合两组的 30 d 死亡率没有明显差异。
吻合口漏是食管癌术后比较严重的并发症之一，也是食管癌术后最常见的致死原因。该 Meta 分析结果显示手工吻合与机械吻合相比吻合口漏发生率无明显差异。一些已发表的 Meta 分析[37-38]也报道了相同的结果。但是 Honda 等[38]研究中只纳入了圆形吻合器，忽略了线形吻合器，这样就减低了结果的真实性。有的研究[37]没有将圆形吻合器和线形吻合器分亚组分析，这样就增加了异质性而不能得到真实的结果。该 Meta 分析纳入了大量已发表的有关食管术后手工吻合和机械吻合的 RCT，增大了样本量；另外我们根据吻合器的类型（圆形，线形），吻合位置（颈部，胸部），吻合类型（end-to-side，end-to-end，side-to-side），手工吻合的层数（单层，双层）和发表的年份（2003 年以前，2003～2017 年）分别进行了亚组分析。亚组分析的结果显示两组吻合口漏的发生率没有明显的差异。吻合口漏的发生是一个多因素相互作用的结果。对于患者来说，食管癌的分期就是一个无法控制的因素；对于术者来说，每个医院，每个医生的手术实践水平都是不同的，是一个无法控制的因素。我们只能尽最大努力控制每个影响结果的因素，而不能将它们消除，这也可能就是造成两组结果无差别的原因之一。
根据我们 Meta 结果分析，与手工吻合相比，无论是圆形或线形吻合器都有可能增加术后吻合口狭窄的风险，其中线形吻合器术后吻合口狭窄发生的风险为 0.68%（18/264），而圆形吻合器术后吻合口狭窄的风险为 15.7%（151/956），线形吻合器与圆形吻合器相比吻合口狭窄的发生率低 15%。最近有两篇 Meta 分析[20-21]也报道了相同的结果。但是这些 Meta 分析纳入的研究不全是 RCT，这样就增加了异质性，减低了结果的真实性。线形吻合器与圆形吻合器相比，减低吻合口狭窄的原因可能是：（1）线形吻合器的吻合口在食管胃的侧壁，且为纵行，进食时随着食管骨骼肌的收缩推动食物入胃内，而平时为关闭状态；（2）线形吻合器将吻合口沿食管后壁和胃底前壁延伸，形成一个倒“v”形的扩大吻合口，降低了吻合口狭窄发生的几率。圆形吻合器增加吻合口狭窄的原因可能是：圆形吻合器切割胃壁和食管壁时会造成食管和胃黏膜的分离，这样就很容易形成疤痕，从而增加吻合口狭窄的风险。
该 Meta 分析也存在一些局限性：（1）由于纳入的部分研究的样本量比较少，这就可能会减低结果的真实性；（2）根据证据质量评估的结果显示部分研究的证据质量较低。这些局限影响了研究结果在临床应用中的推荐强度。所以还需要大量的高质量的研究来证实该研究结果。
食管癌是胸外科最常见的恶性肿瘤。据统计，食管癌居因癌症死亡的第四位[1-3]；《2012 年中国肿瘤登记年报》数据统计，我国食管癌的发病率大约为 22.14/10 万，每年约有 25 万新增病例，死亡率为 16.77/10 万[1-2, 4-5]。食管切除术依然是食管癌最主要的治疗方法。近年来由于手术设备和围手术期管理的改善和提高，食管癌患者术后死亡率有所降低。然而，与其他胃肠肿瘤手术相比，根治性食管切除术后的死亡率依然较高（3.4%～8.3%），其中吻合口漏是导致死亡的主要原因之一[4]；术后吻合口狭窄的发生也严重影响着患者术后的生活质量。食管胃吻合技术的选择是胸外科医生比较关注的问题。目前，最常使用的吻合技术有手工吻合和机械吻合。机械吻合最先由 Collard 等[5]报道，Orringer 等[6]又对其进行了改进。有研究[7-10]认为，机械吻合可以很好地减少食管癌术后吻合漏和吻合口狭窄的发生，他们认为机械吻合是一种安全有效的吻合技术。最近一些研究[11-15]还报道线形吻合器可以降低术后吻合口并发症的发生率。
然而，另外一些研究[16-19]报道，机械吻合与手工吻合相比，吻合口狭窄的发生率有所增加。最近发表的两篇 Meta 分析[20-21]也证实机械吻合可能会增加食管癌术后吻合口狭窄的发生率。但是这两篇 Meta 只纳入了 2010 年以前的研究，另外它们没有将圆形吻合器和线形吻合器分亚组分析，这就增加了异质性，降低了结果的真实性。本研究纳入了大量最近发表的文献，并且根据吻合器的类型（圆形，线形），吻合的位置（颈部，胸部），吻合的方法（end-to-side，end-to-end，side-to-side），手工吻合的层数（单层，双层）和表发的年份（2003 年以前，2003～2017 年）进行了亚组分析。目的就是通过 Meta 分析的方法比较手工吻合和机械吻合的安全性，为临床应用提供指导。
1 资料与方法
1.1 研究选择
根据 PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）的声明[22]，严格按照随机对照试验（RCT）的系统评价和 Meta 的报告标准并提前设计好所有的研究目标、纳入和排除标准、主要和次要结局以及合成计算方法都预先确定，以确保 Meta 分析的最高质量。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）有关食管癌术后手工吻合和机械吻合的所有 RCT，国家不限；（2）患者的年龄、性别、种族不限；（3）手术方式、方法和吻合的位置不限；（4）食管癌的病理类型和临床分期不限；（5）晚期的食管癌减瘤术的患者也纳入。排除标准：（1）非 RCT，如队列研究、病例对照研究、系统评价、Meta 分析和给作者的信件；（2）因食管良性病变而行食管切除术的患者，如食管贲门迟缓症的患者；（3）基线不相同的研究。
1.3 检索策略
通过计算机检索和手工检索的方式检索文献。计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 数据库。检索策略采用主题词（esophageal neoplasms、anastomosis，surgical）和自由词（esophageal cancer、manual and mechanical suture）相结合。检索时间为建库至 2018 年 1 月。人工查找发表的 Meta 分析和系统评价的参考文献和有关机械吻合和手工吻合的文献。
1.4 干预措施和结局指标
食管切除术中手工吻合作为对照组，机械吻合作为试验组。吻合口漏和吻合口狭窄做为我们研究的主要结局指标，30 d 死亡率作为次要结局指标。
1.5 文献筛查、数据提取、质量评价方法
由两位作者（朱晓磊和庞瑶）独立收集资料和数据并交叉检验。收集的资料包括研究的特征（纳入研究的作者、发表年份、吻合方式、样本例数以及辅助治疗）和患者的特征（患者的性别、年龄）。两位作者用统一的表格独立提取，如有不同意见则相互讨论，若意见还不统一，由第三方介入并确定最终结果。风险评估：根据 RCT 的 Cochrane Handbook，version 5.1.0[23]由两位作者独立地进行评估。评估项目包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者、试验人员实施盲法、对结局评估实施盲法、结果数据不完整的评估、选择性报告结果和偏倚的其他来源七个方面来评估偏倚。偏倚的其他来源我们主要定义为基线不平衡的研究。
1.6 统计学分析
采用 Cochrane 系统评价软件 RevMan5.3 进行 Meta 分析，Meta 分析的检验水准为 α=0.05。连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，二分类资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95% 置信区间（confidence interval，CI）。使用卡方检验分析各研究结果间存在的统计学异质性（检验水准为 α=0.1），再结合 I2 的大小异质性进行定量性检测，若 I2<50% 则认为异质性可以接受；若 I2>50% 则认为异质性较大，效应模型采用随机效应模型。我们使用 R 软件的 Meta 包进行 Egger’s 检验来判断有无发表偏倚。敏感性分析采用排除低质量研究、改变效应指标和效应模型的方法进行检验。若结果改变明显，说明敏感性高，结果不稳定；若结果改变不明显，说明敏感性低，结果比较稳定。
2 结果
2.1 研究的选择
我们通过数据库检索、参考文献检索以及手工检索获得 992 篇相关文献。剔除重复文献后获得 746 篇相关文献。通过阅读题目和摘要剔除 715 篇文献，最后下载 31 篇相关文献的全文。最后筛查出 17 篇[16-19, 24-36]符合定量合成（Meta 分析）的文献；见图 1。
图1
筛查文献流程图及结果
2.2 研究特征和风险评估
共纳入 17 篇 RCT，包括 2 159 例患者，其中手工吻合组 1 230 例，机械吻合组 1 289 例。患者平均年龄为 61.5（50.9～73.7）岁，包含了 9 个国家和地区。纳入研究的基本特征见表 1。表 2 显示了所有研究手术和设备使用的细节。风险评估结果：纳入的 17 篇研究中，有 2 个研究因随机序列的产生错误定为高风险[13, 27]，1 个研究随机方法未描述[26]，6 个研究采用密封信封法实施分配隐藏[15-16, 24, 26, 29-30]；只有 1 个研究实施了双盲[29]，其余的研究只对患者实施盲法，而手术者的盲法文章中未描述；见表 3。
表1
纳入研究的基本特征（例）
表2
手术和设备的细节
表3
纳入研究的风险评估
2.3 Meta 分析的结果
2.3.1 吻合口漏发生率
共 17 个研究[16-19, 24-36]比较了食管术后手工吻合和机械吻合吻合口漏的发生率。Meta 分析结果显示两组吻合口发生率的差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.67，1.48），P=0.181］，未检出异质性（I2=23.7%，P=0.185）。根据圆形吻合器和线形吻合器进行亚组分析，两组差异无统计学意义；见图 2。另外吻合的位置、类型、手工吻合层数以及发表年份两组差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 4。
图2
手工吻合和机械吻合以及亚组分析圆形吻合器、线形吻合器与手工吻合吻合口漏发生率的 Meta 分析
表4
亚组分析吻合口漏发生率（例）
2.3.2 吻合口狭窄
共 16 个研究[16-19, 24-26, 28-36]比较了食管术后手工吻合和机械吻合吻合口狭窄的发生率。Meta 分析结果显示两组吻合口狭窄发生率的差异有统计学意义［RR=0.74，95%CI（0.48，1.14），P<0.001］，异质性被检出（I2=67.9%，P<0.001）；见图 3。根据圆形吻合器和线形吻合器进行亚组分析，线形吻合器与手工吻合相比差异无统计学意义［RR=3.00，95%CI（1.82，4.96），P=0.612］，未检出异质性（I2=15.9%）；圆形吻合器与手工吻合差异无统计学意义［RR=0.57，95%CI（0.43，0.75），P=0.280］，未检出异质性（I2=0%）；见图 3。另外吻合的位置、类型、手工吻合层数以及发表年份两组差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 5。
图3
手工吻合和机械吻合以及亚组分析圆形吻合器、线形吻合器与手工吻合吻合口狭窄发生率的 Meta 分析
表5
亚组分析吻合口狭窄发生率（例）
2.3.3 30 d 死亡率
共 15 个研究[16-19, 24-25, 27-34, 36]比较了食管术后手工吻合和机械吻合的 30 d 死亡率。Meta 分析结果显示两组 30 d 死亡率差异无统计学意义［RR=0.95，95%CI（0.61，1.49），P=0.631］，未检出异质性（I2=0%，P=0.631）；见图 4。
图4
手工吻合与机械吻合 30 d 死亡率的 Meta 分析
2.4 发表偏倚和敏感性分析
通过对纳入研究>10 的结局指标结果进行 Egger’s 检验未发现明显发表偏倚（Egger’s test: P=0.652，P=0.185，P=0.557）。对主要结局指标吻合口漏发生率进行敏感性分析：分别排除低质量的研究[17, 29, 34]后结果无明显改变；使用固定效应模型后结果无明显改变，说明该研究结果比较稳定；见表 6。
表6
敏感性分析结果
3 讨论
该 Meta 分析有三个比较重要的发现：（1）线形或圆形吻合器可能会增加食管癌术后吻合口狭窄发生的风险；（2）手工吻合和机械吻合在食管癌食管吻合口漏发生率没有明显差异；（3）手工吻合和机械吻合两组的 30 d 死亡率没有明显差异。
吻合口漏是食管癌术后比较严重的并发症之一，也是食管癌术后最常见的致死原因。该 Meta 分析结果显示手工吻合与机械吻合相比吻合口漏发生率无明显差异。一些已发表的 Meta 分析[37-38]也报道了相同的结果。但是 Honda 等[38]研究中只纳入了圆形吻合器，忽略了线形吻合器，这样就减低了结果的真实性。有的研究[37]没有将圆形吻合器和线形吻合器分亚组分析，这样就增加了异质性而不能得到真实的结果。该 Meta 分析纳入了大量已发表的有关食管术后手工吻合和机械吻合的 RCT，增大了样本量；另外我们根据吻合器的类型（圆形，线形），吻合位置（颈部，胸部），吻合类型（end-to-side，end-to-end，side-to-side），手工吻合的层数（单层，双层）和发表的年份（2003 年以前，2003～2017 年）分别进行了亚组分析。亚组分析的结果显示两组吻合口漏的发生率没有明显的差异。吻合口漏的发生是一个多因素相互作用的结果。对于患者来说，食管癌的分期就是一个无法控制的因素；对于术者来说，每个医院，每个医生的手术实践水平都是不同的，是一个无法控制的因素。我们只能尽最大努力控制每个影响结果的因素，而不能将它们消除，这也可能就是造成两组结果无差别的原因之一。
根据我们 Meta 结果分析，与手工吻合相比，无论是圆形或线形吻合器都有可能增加术后吻合口狭窄的风险，其中线形吻合器术后吻合口狭窄发生的风险为 0.68%（18/264），而圆形吻合器术后吻合口狭窄的风险为 15.7%（151/956），线形吻合器与圆形吻合器相比吻合口狭窄的发生率低 15%。最近有两篇 Meta 分析[20-21]也报道了相同的结果。但是这些 Meta 分析纳入的研究不全是 RCT，这样就增加了异质性，减低了结果的真实性。线形吻合器与圆形吻合器相比，减低吻合口狭窄的原因可能是：（1）线形吻合器的吻合口在食管胃的侧壁，且为纵行，进食时随着食管骨骼肌的收缩推动食物入胃内，而平时为关闭状态；（2）线形吻合器将吻合口沿食管后壁和胃底前壁延伸，形成一个倒“v”形的扩大吻合口，降低了吻合口狭窄发生的几率。圆形吻合器增加吻合口狭窄的原因可能是：圆形吻合器切割胃壁和食管壁时会造成食管和胃黏膜的分离，这样就很容易形成疤痕，从而增加吻合口狭窄的风险。
该 Meta 分析也存在一些局限性：（1）由于纳入的部分研究的样本量比较少，这就可能会减低结果的真实性；（2）根据证据质量评估的结果显示部分研究的证据质量较低。这些局限影响了研究结果在临床应用中的推荐强度。所以还需要大量的高质量的研究来证实该研究结果。
