引用本文: 赵佳驹, 吴波. 不典型耐药结核性脑膜炎一例. 华西医学, 2018, 33(6): 769-771. doi: 10.7507/1002-0179.201801071 复制
病例介绍 患者,男,48 岁。因“头痛伴发热 1+ 个月”于 2017 年 2 月 3 日入院。2017 年 1 月患者无明显诱因出现头痛,以双侧颞部胀痛为主,伴发热,体温最高 39.3℃,无视物模糊、言行异常、肢体麻木无力及意识障碍等症状,就诊于当地医院,考虑诊断“结核性脑膜炎”(tuberculous meningitis,TBM),予以 HREZ 方案(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)四联抗结核治疗方案抗结核治疗后患者自觉症状未见明显缓解,转至我院进一步治疗。入院体格检查(查体):体温 38.3℃,心率 116 次/min,呼吸 20 次/min,血压 102/72 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚,高级神经功能检查无异常,颅神经查体无特殊,四肢肌张力及肌力正常,双侧深浅感觉对称存在,病理征阴性,脑膜刺激征阴性。入院后患者仍诉头痛,为头顶部及双颞部疼痛,疼痛与发热有关,体温波动在 38.0~39.3℃。入院后头部 MRI 检查脑膜见可疑强化,余未见明显异常(图 1a、1b)。胸部 CT 示:双肺上叶及双肺下叶散在结节及条索影,陈旧性肺结核可能。腰椎穿刺检查提示脑脊液初压 130 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 kPa),末压测不出;脑脊液常规:外观颜色清亮,有核细胞 240×106/L(单核细胞 76%、多核细胞 24%);脑脊液生化:微量蛋白 2.33 g/L,糖 2.38 mmol/L(同步血糖 7.73 mmol/L);涂片查细菌、真菌及结核分枝杆菌阴性,结核杆菌 DNA 阴性,送结核分枝杆菌鉴定、利福平耐药基因型、异烟肼耐药基因型、链霉素耐药基因型及乙胺丁醇耐药基因型均为阴性。入院后予以 HREZ 方案并加用地塞米松 10 mg 静脉滴注治疗,患者发热及头痛症状有所好转,午后及夜间仍有发热头痛现象,体温波动在 38.0~39.0℃,但头痛症状较前减轻。于 2017 年 2 月 16 日加用莫西沙星 400 mg 静脉滴注,患者体温逐渐恢复正常,偶有发热及头痛现象。2017 年 2 月 21 日,再次复查腰椎穿刺检查提示:脑脊液初压 80 mm H2O,末压 30 mm H2O;脑脊液常规:外观颜色清亮,有核细胞数 490×106/L(单核细胞 84%,多核细胞 16%),红细胞 20×106/L(非皱缩红细胞比例 100%);脑脊液生化:微量蛋白 2.27 g/L,糖 1.79 mmol/L(同步血糖 5.79 mmol/L);涂片查细菌、真菌及结核分枝杆菌阴性。尽管患者临床症状有所好转,但脑脊液常规及生化指标未见明显改善,与家属沟通后,转入分院继续巩固治疗。转院后停用地塞米松,仍以 HREZ 方案抗结核治疗,患者于 2017 年 3 月 5 日再次出现发热(体温最高 38.3℃)伴双颞部及头顶部胀痛。辅助检查:结核杆菌感染 T 细胞斑点试验:结核感染 T 细胞(T-N) 167.35 pg/mL,血常规、二便常规、肝肾功能均未见明显异常。入院后于 2017 年 3 月 6 日行腰椎穿刺检查:初压>200 mm H2O,末压 95 mm H2O,微量蛋白 2.49 g/L,糖 2.50 mmol/L,涂片查细菌、真菌及结核分枝杆菌阴性,脑脊液及血液自身免疫性脑炎抗体检查阴性。胸部 CT:双肺散在结节条索影,部分结节钙化。为寻找发热病因,请相关科室会诊,血液科认为血液系统疾病证据不足。感染科会诊建议结合目前辅助检查及临床表现考虑耐药结核可能,可行二线药物抗结核治疗。故于 2017 年 3 月 25 日改行莫西沙星 0.4 g 静脉滴注 1 次/d,对氨基水杨酸异烟肼 0.6 g 口服 1 次/d,丙硫异烟胺 0.3 g 口服 2 次/d,阿米卡星 0.4 g 静脉滴注 1 次/d,二线抗结核治疗。于 2017 年 3 月 29 日复查头部 MRI(图 1c、1d),左侧颞叶及脑膜可见明显病变,经上述治疗后患者午后及夜间发热症状逐渐好转,后分别于 2017 年 3 月 28 日、2017 年 4 月 10 日及 2017 年 4 月 28 日复查腰椎穿刺,脑脊液微量蛋白及有核细胞较前明显下降(表 1)。患者体温恢复正常,未再发热,于 2017 年 4 月 26 日出院后回当地医院继续治疗。患者 2017 年 8 月 2 日于我院门诊复诊,临床症状已完全缓解,复查头部 MRI(图 1e、1f)提示病灶已消失。
讨论 TBM 是结核分枝杆菌引起的以脑膜病变为主的非化脓性炎症,脑实质及脑血管常易受累。在所有结核分枝杆菌感染引起的疾病中,TBM 的病死率高、预后差。研究表明,即使经过规范药物抗结核治疗,仍有约一半的患者死亡或遗留严重的后遗症。其中耐药 TBM,相比于普通 TBM,由于一线抗结核药物治疗效果不佳,在寻找合适的抗结核药物的过程中,造成了疾病迁延不愈,因此病死率更高,预后更差[1]。
耐药结核多是由于抗结核治疗不规范所致,同时耐药性结核可在人群间以普通结核的传染方式传播[2-3]。耐药结核的定义是,对于异烟肼或者利福平,2 种最广泛应用药物中其中一种耐药。广泛耐药性结核的定义是除了对异烟肼和利福平外,还对 3 种二线抗结核药物之一耐药,包括阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。而耐药结核患者又可分为原发性耐药结核及获得性耐药结核患者,原发性耐药结核患者是指耐药结核患者既往未经过抗结核治疗,获得性耐药结核患者是指既往接受过抗结核治疗的患者(治疗时间>1 个月)[1]。耐药 TBM 患者的临床表现和药物敏感患者的临床表现大致相同,最常见的症状是发热、头痛、呕吐和意识障碍。其他临床表现包括,颈项强直、癫痫及颅神经受损[4-6]。其中伴人类免疫缺陷病毒感染的 TBM 患者有更严重的症状及极高的病死率[7],在一项对合并艾滋病的 TBM 患者的随访中,除 1 例患者失访,其余患者均在确诊 TBM 1~16 周内死亡[8]。辅助检查主要包括影像学及脑脊液检查。对于高度怀疑 TBM 患者,可尽早进行抗结核治疗。对于耐药 TBM 患者的诊断主要是根据典型的临床表现、脑脊液改变和对抗结核药物治疗有效的综合判定,明确诊断依据为脑脊液细胞涂片或细菌培养发现结核杆菌。治疗方面对于药物敏感的 TBM 患者,主要包括强化治疗阶段和维持治疗阶段。强化治疗阶段,主要是以 4 种药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇)持续治疗 2 个月。在维持治疗阶段主要以异烟肼和利福平治疗至少 7~10 个月[9-10]。对于耐药性结核,世界卫生组织目前主要推荐至少 4 种二线抗结核药物治疗,包括吡嗪酰胺、莫西沙星、乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)和环丝氨酸(或对氨基水杨酸),强化治疗至少 8 个月,总疗程至少 20 个月。其他治疗主要包括类固醇激素治疗,类固醇激素(地塞米松)的应用减少了 30% 的死亡[11];而合并人类免疫缺陷病毒感染的耐药 TBM,其抗逆转录病毒治疗在抗结核治疗 2~8 周后同时使用[12]。已有研究显示,及时使用二线抗结核治疗可改善患者预后,但耐药结核患者由于一线抗结核药物治疗效果差,造成疾病迁延不愈,预后较差[1]。
相比既往报道的耐药 TBM 患者,本例不典型耐药 TBM 患者主要特点为临床症状的不典型即主要表现为头痛和发热,同时在治疗方面,经一线抗结核药物治疗后,患者发热头痛症状经治疗后有所缓解,但停用激素后发热症状再次出现。同时反复复查腰椎穿刺检查,脑脊液的细胞数及蛋白未见明显下降。再次询问患者病史以及回顾辅助检查后,临床考虑耐药性 TBM。及时将抗结核方案调整为二线抗结核药物后患者发热及头痛症状完全消失,复查腰椎穿刺脑脊液细胞数恢复正常,蛋白明显下降。因此,耐药 TBM 的早期诊断,对于降低患者病死率及改善患者预后具有十分重要的意义。虽然一些新型的检查手段包括结核杆菌感染 T 细胞斑点试验[13]、Xpert MTB/RIF 系统等开始在临床上推广使用,但这些方法均存在不同程度缺陷:结核杆菌感染 T 细胞斑点试验敏感性高,不能区分活动性感染、既往感染或潜伏感染。Xpert MTB/RIF 系统阳性结果虽不仅能显示标本中是否含有结核分支杆菌,还可同时提示其是否为耐药菌,但其阳性检出率低[14]。
综上所述,耐药 TBM 患者临床症状多较重,预后较差。临床症状较轻的 TBM 患者,经一线治疗后临床表现缓解不明显时,在排除合并其他内科疾病时,应考虑可能为耐药 TBM,并及时进行二线抗结核治疗。耐药 TBM 的早期诊断、早期治疗对于降低患者病死率及改善患者预后均有很重要的意义,目前提出了一些新的检查手段,使得 TBM 的检查有了新的突破,但这些检查手段仍有不同程度的缺陷,尚需进一步研究以实现耐药 TBM 的早期诊断[15]。
病例介绍 患者,男,48 岁。因“头痛伴发热 1+ 个月”于 2017 年 2 月 3 日入院。2017 年 1 月患者无明显诱因出现头痛,以双侧颞部胀痛为主,伴发热,体温最高 39.3℃,无视物模糊、言行异常、肢体麻木无力及意识障碍等症状,就诊于当地医院,考虑诊断“结核性脑膜炎”(tuberculous meningitis,TBM),予以 HREZ 方案(异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)四联抗结核治疗方案抗结核治疗后患者自觉症状未见明显缓解,转至我院进一步治疗。入院体格检查(查体):体温 38.3℃,心率 116 次/min,呼吸 20 次/min,血压 102/72 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清楚,高级神经功能检查无异常,颅神经查体无特殊,四肢肌张力及肌力正常,双侧深浅感觉对称存在,病理征阴性,脑膜刺激征阴性。入院后患者仍诉头痛,为头顶部及双颞部疼痛,疼痛与发热有关,体温波动在 38.0~39.3℃。入院后头部 MRI 检查脑膜见可疑强化,余未见明显异常(图 1a、1b)。胸部 CT 示:双肺上叶及双肺下叶散在结节及条索影,陈旧性肺结核可能。腰椎穿刺检查提示脑脊液初压 130 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 kPa),末压测不出;脑脊液常规:外观颜色清亮,有核细胞 240×106/L(单核细胞 76%、多核细胞 24%);脑脊液生化:微量蛋白 2.33 g/L,糖 2.38 mmol/L(同步血糖 7.73 mmol/L);涂片查细菌、真菌及结核分枝杆菌阴性,结核杆菌 DNA 阴性,送结核分枝杆菌鉴定、利福平耐药基因型、异烟肼耐药基因型、链霉素耐药基因型及乙胺丁醇耐药基因型均为阴性。入院后予以 HREZ 方案并加用地塞米松 10 mg 静脉滴注治疗,患者发热及头痛症状有所好转,午后及夜间仍有发热头痛现象,体温波动在 38.0~39.0℃,但头痛症状较前减轻。于 2017 年 2 月 16 日加用莫西沙星 400 mg 静脉滴注,患者体温逐渐恢复正常,偶有发热及头痛现象。2017 年 2 月 21 日,再次复查腰椎穿刺检查提示:脑脊液初压 80 mm H2O,末压 30 mm H2O;脑脊液常规:外观颜色清亮,有核细胞数 490×106/L(单核细胞 84%,多核细胞 16%),红细胞 20×106/L(非皱缩红细胞比例 100%);脑脊液生化:微量蛋白 2.27 g/L,糖 1.79 mmol/L(同步血糖 5.79 mmol/L);涂片查细菌、真菌及结核分枝杆菌阴性。尽管患者临床症状有所好转,但脑脊液常规及生化指标未见明显改善,与家属沟通后,转入分院继续巩固治疗。转院后停用地塞米松,仍以 HREZ 方案抗结核治疗,患者于 2017 年 3 月 5 日再次出现发热(体温最高 38.3℃)伴双颞部及头顶部胀痛。辅助检查:结核杆菌感染 T 细胞斑点试验:结核感染 T 细胞(T-N) 167.35 pg/mL,血常规、二便常规、肝肾功能均未见明显异常。入院后于 2017 年 3 月 6 日行腰椎穿刺检查:初压>200 mm H2O,末压 95 mm H2O,微量蛋白 2.49 g/L,糖 2.50 mmol/L,涂片查细菌、真菌及结核分枝杆菌阴性,脑脊液及血液自身免疫性脑炎抗体检查阴性。胸部 CT:双肺散在结节条索影,部分结节钙化。为寻找发热病因,请相关科室会诊,血液科认为血液系统疾病证据不足。感染科会诊建议结合目前辅助检查及临床表现考虑耐药结核可能,可行二线药物抗结核治疗。故于 2017 年 3 月 25 日改行莫西沙星 0.4 g 静脉滴注 1 次/d,对氨基水杨酸异烟肼 0.6 g 口服 1 次/d,丙硫异烟胺 0.3 g 口服 2 次/d,阿米卡星 0.4 g 静脉滴注 1 次/d,二线抗结核治疗。于 2017 年 3 月 29 日复查头部 MRI(图 1c、1d),左侧颞叶及脑膜可见明显病变,经上述治疗后患者午后及夜间发热症状逐渐好转,后分别于 2017 年 3 月 28 日、2017 年 4 月 10 日及 2017 年 4 月 28 日复查腰椎穿刺,脑脊液微量蛋白及有核细胞较前明显下降(表 1)。患者体温恢复正常,未再发热,于 2017 年 4 月 26 日出院后回当地医院继续治疗。患者 2017 年 8 月 2 日于我院门诊复诊,临床症状已完全缓解,复查头部 MRI(图 1e、1f)提示病灶已消失。
讨论 TBM 是结核分枝杆菌引起的以脑膜病变为主的非化脓性炎症,脑实质及脑血管常易受累。在所有结核分枝杆菌感染引起的疾病中,TBM 的病死率高、预后差。研究表明,即使经过规范药物抗结核治疗,仍有约一半的患者死亡或遗留严重的后遗症。其中耐药 TBM,相比于普通 TBM,由于一线抗结核药物治疗效果不佳,在寻找合适的抗结核药物的过程中,造成了疾病迁延不愈,因此病死率更高,预后更差[1]。
耐药结核多是由于抗结核治疗不规范所致,同时耐药性结核可在人群间以普通结核的传染方式传播[2-3]。耐药结核的定义是,对于异烟肼或者利福平,2 种最广泛应用药物中其中一种耐药。广泛耐药性结核的定义是除了对异烟肼和利福平外,还对 3 种二线抗结核药物之一耐药,包括阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。而耐药结核患者又可分为原发性耐药结核及获得性耐药结核患者,原发性耐药结核患者是指耐药结核患者既往未经过抗结核治疗,获得性耐药结核患者是指既往接受过抗结核治疗的患者(治疗时间>1 个月)[1]。耐药 TBM 患者的临床表现和药物敏感患者的临床表现大致相同,最常见的症状是发热、头痛、呕吐和意识障碍。其他临床表现包括,颈项强直、癫痫及颅神经受损[4-6]。其中伴人类免疫缺陷病毒感染的 TBM 患者有更严重的症状及极高的病死率[7],在一项对合并艾滋病的 TBM 患者的随访中,除 1 例患者失访,其余患者均在确诊 TBM 1~16 周内死亡[8]。辅助检查主要包括影像学及脑脊液检查。对于高度怀疑 TBM 患者,可尽早进行抗结核治疗。对于耐药 TBM 患者的诊断主要是根据典型的临床表现、脑脊液改变和对抗结核药物治疗有效的综合判定,明确诊断依据为脑脊液细胞涂片或细菌培养发现结核杆菌。治疗方面对于药物敏感的 TBM 患者,主要包括强化治疗阶段和维持治疗阶段。强化治疗阶段,主要是以 4 种药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇)持续治疗 2 个月。在维持治疗阶段主要以异烟肼和利福平治疗至少 7~10 个月[9-10]。对于耐药性结核,世界卫生组织目前主要推荐至少 4 种二线抗结核药物治疗,包括吡嗪酰胺、莫西沙星、乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)和环丝氨酸(或对氨基水杨酸),强化治疗至少 8 个月,总疗程至少 20 个月。其他治疗主要包括类固醇激素治疗,类固醇激素(地塞米松)的应用减少了 30% 的死亡[11];而合并人类免疫缺陷病毒感染的耐药 TBM,其抗逆转录病毒治疗在抗结核治疗 2~8 周后同时使用[12]。已有研究显示,及时使用二线抗结核治疗可改善患者预后,但耐药结核患者由于一线抗结核药物治疗效果差,造成疾病迁延不愈,预后较差[1]。
相比既往报道的耐药 TBM 患者,本例不典型耐药 TBM 患者主要特点为临床症状的不典型即主要表现为头痛和发热,同时在治疗方面,经一线抗结核药物治疗后,患者发热头痛症状经治疗后有所缓解,但停用激素后发热症状再次出现。同时反复复查腰椎穿刺检查,脑脊液的细胞数及蛋白未见明显下降。再次询问患者病史以及回顾辅助检查后,临床考虑耐药性 TBM。及时将抗结核方案调整为二线抗结核药物后患者发热及头痛症状完全消失,复查腰椎穿刺脑脊液细胞数恢复正常,蛋白明显下降。因此,耐药 TBM 的早期诊断,对于降低患者病死率及改善患者预后具有十分重要的意义。虽然一些新型的检查手段包括结核杆菌感染 T 细胞斑点试验[13]、Xpert MTB/RIF 系统等开始在临床上推广使用,但这些方法均存在不同程度缺陷:结核杆菌感染 T 细胞斑点试验敏感性高,不能区分活动性感染、既往感染或潜伏感染。Xpert MTB/RIF 系统阳性结果虽不仅能显示标本中是否含有结核分支杆菌,还可同时提示其是否为耐药菌,但其阳性检出率低[14]。
综上所述,耐药 TBM 患者临床症状多较重,预后较差。临床症状较轻的 TBM 患者,经一线治疗后临床表现缓解不明显时,在排除合并其他内科疾病时,应考虑可能为耐药 TBM,并及时进行二线抗结核治疗。耐药 TBM 的早期诊断、早期治疗对于降低患者病死率及改善患者预后均有很重要的意义,目前提出了一些新的检查手段,使得 TBM 的检查有了新的突破,但这些检查手段仍有不同程度的缺陷,尚需进一步研究以实现耐药 TBM 的早期诊断[15]。