引用本文： 方冬, 万静, 方奇, 李凯勇, 曹建磊, 丁氏兰瑛, 龚斐. Polypill对心血管疾病危险因素的干预效果和安全性的Meta分析. 华西医学, 2015, 30(6): 1054-1059. doi: 10.7507/1002-0179.20150303 复制
心血管疾病是目前世界上人群死亡的首要原因[1]。2005年世界卫生组织（WHO）调查发现，全球死于心血管疾病人数占总死亡人数的30%[2-3]。已知心血管疾病由多种危险因素引起，包括血脂异常、高血压、高同型半胱氨酸血症和血小板聚集等，心血管疾病的防治也以针对多重危险因素的综合治疗为主。然而多数患者的依从性较差，实际治疗效果并不理想[4]。
Polypill是由多种心血管药物组成的固定复方片剂，其优点是能够同时降胆固醇、降血压、减少心血管疾病和卒中风险，这一概念由Yusuf[5]首先提出。近年来许多机构对Polypill进行了深入研究，提示Polypill对心血管疾病的预防和治疗相对于单一用药有显著优势，但也存在诸多不足。本研究采用Meta分析的方法，系统评价Polypill对心血管疾病危险因素的干预效果及药物安全性问题。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型：Polypill对心血管疾病危险因素的干预效果与安全性的随机对照试验（RCT）。②研究对象：40～80岁中老年人群，男女不限；既往未诊断有心血管疾病，伴或不伴一项或数项心血管疾病危险因素。③干预措施：Polypill组采用Polypill治疗。对照组采用安慰剂或单个或部分药物组成的治疗。④结局指标：主要指标包括收缩压、舒张压、总胆固醇和低密度脂蛋白；次要指标包括受试者的脱落率及不良反应。
1.1.2 排除标准
①只有摘要，无法获取全文； ②重要数据不全且不能联系到原作者；③非RCT。
1.2 检索策略
计算机检索Embase、Cochrane图书馆、PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间均为建库至2015年5月。中文检索词为“多效药丸”、“单片复方制剂”、“心血管疾病危险因素”、“随机对照试验”。英文检索词为“Polypill”、“Polycap”、“cardiovascular disease”、“CVD”和“RCT”。
1.3 文献质量评价和资料提取
文献的纳入按照Cochrane手册中偏倚风险评估标准，主要对以下几个方面进行评价：①随机分组方案；②分组隐藏；③盲法；④数据完整性；⑤选择性报道；⑥有无其他偏倚。文献的质量评估采用Jadad分级方法[6]。由2名评价员独立完成资料提取工作，若有争议之处，可通过第3位评价员的介入进行协商解决。提取内容包括第一作者、发表年限、研究人群、干预手段、随访时间、结局指标等。
1.4 统计学方法
采用RevMan 5.2版软件进行数据处理。通过χ2检验确定研究间是否存在异质性[7]，若P≥0.10或I2≤50%时认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如P＜0.10，I2＞50%时认为多个同类研究具有异质性，应首先分析其异质性来源，必要时进行敏感性分析，若异质性较大不能判断来源则放弃Meta分析改为描述性分析。若研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。对于连续性变量，采用加权均数差（WMD）进行分析；对于二分类变量采用比值比（OR）作为分析统计量；所有分析均计算95%置信区间（CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征
最终纳入6篇文献[8-13]，共计2 304例患者。其中，Polypill组1 155例，对照组1 149例。文献检索流程见图 1。各纳入研究的基本情况见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入文献的基本特征
2.2 纳入研究的偏倚风险评价
6项研究基线具有可比性，但具有不同水平的偏倚。6项研究均为随机试验；5组[8-10, 12-13]均采用了盲法及分组隐藏；除Malekzadeh等[10]研究，余者皆为选择性报道；4项研究[8-9, 11, 13]未提供全部数据；5项研究[8, 10-13]中是否存在其他偏倚尚不清楚。就每项研究而言，1项研究[10]研究为低偏倚风险，4项研究[8-10, 12]为中偏倚风险，1项研究[11]为高偏倚风险。见图 2。
图2
偏倚风险图
①：随机序列的产生（选择偏倚）；②：分配隐藏（选择偏倚）；③：对受试者和实施者设盲（实施偏倚）；④：对结果评价者设盲（测量偏倚）；⑤：结局指标的完整性（失访偏倚）；⑥:选择性报道（报告偏倚）；⑦：其他偏倚 a. 纳入文献偏倚风险比例 b. 各文献偏倚风险
2.3 Meta分析结果
2.3.1 对血压的影响
4项研究[8, 10-13]评价Polypill对收缩压和舒张压的影响。异质性检验（收缩压：P＜0.000 01，I2=90%；舒张压：P＜0.000 01，I2=87%），选择WMD作为合并统计量，采用随机效应模型。结果表明：采用Polypill治疗后收缩压、舒张压降低幅度均大于对照组，差异有统计学意义[收缩压：WMD=−9.39 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），95%CI（−14.44，−4.33）mm Hg，P=0.000 3；舒张压：WMD=−5.32 mm Hg，95%CI（−8.10，−2.55）mm Hg，P=0.000 2]，见图 3、4。
图3
Polypill组与对照组收缩压的变化的Meta分析森林图
图4
Polypill组与对照组舒张压的变化的Meta分析森林图
2.3.2 对血脂的影响
5项研究[8-12]比较了Polypill对血清TC、LDL的影响。异质性检验（TC：P＜0.00001，I2=93%；LDL：P＜0.000 01，I2=95%），采用随机效应模型进行合成。结果显示：Polypill组血清TC、LDL降低幅度均大于对照组，两组差异均具有统计学意义[TC：WMD=−1.11 mmol/L，95%CI（−1.48，−0.74） mmol/L，P＜0.000 01；LDL：WMD=−0.91 mmol/L，95%CI（−1.25，−0.57）mmol/L，P＜0.00001]。见图 5、6。
图5
Polypill组与对照组TC的变化的Meta分析森林图
图6
Polypill组与对照组LDL的变化的Meta分析森林图
2.3.3 药物依从性分析
对Polypill依从性评价可通过比较受试人群的脱落率。6项研究[8-13]均提到药物依从性问题。各研究无统计学异质性（P=0.23，I2=27%），采用固定效应模型，选择OR值作为合并统计量。结果表明Polypill组与对照组的受试人群脱落率分别为19%和14%）[OR=1.49，95%CI（1.19，1.87），P=0.000 5]，见图 7。
图7
Polypill组与对照组受试人群脱落率的Meta分析森林图
2.3.4 药物安全性分析
3个研究[9, 12-13]分析了药物不良反应，包括头痛、低血压、刺激性干咳、消化不良、出血倾向、尿酸升高、肌肉疼痛等。研究间存在异质性（P=0.01，I2=77%），随机效应模型分析显示，Polypill组与对照组的不良反应发生率分别为37%和27%，差异无统计学意义[OR=1.47，95%CI（0.67，3.25），P=0.34]，见图 8。
图8
Polypill组与对照组出现不良反应的Meta分析森林图
2.4 敏感性分析
4项主要结局指标均具有异质性，且无法消除，但Meta分析结果稳定；剔除随访时间最长的 Malekzadeh等[10]研究后，发现Polypill组较对照组收缩压[WMD=−11.50 mm Hg，95%CI（−17.16，−5.84） mm Hg，P＜0.000 1]、舒张压[WMD=−6.62 mm Hg，95%CI（−8.92，−4.43）mm Hg，P＜0.000 01]、血清TC[WMD=−1.23 mmol/L，95%CI（−1.62，−0.83）mmol/L，P＜0.000 01]、LDL[WMD=−1.03 mmol/L，95%CI（−1.37，−0.69）mmol/L，P＜0.000 01]下降差异仍有统计学意义。针对“药物依从性”的结局指标分析中，当仅纳入安慰剂对照试验[10, 12-13]时，差异仍具有统计学意义[OR=1.78，95%CI（1.31，2.43），P=0.000 3]。“药物不良反应”的Meta分析结果不稳定，当仅纳入安慰剂对照试验[12-13]时，研究间的异质性消除（P=0.50，I2＝0%），试验组与对照组间不良反应的差别具有统计学意义[OR=2.07，95%CI（1.44，2.98），P＜0.000 01]。因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。
3 讨论
国外多项试验表明，Polypill可同时控制高血压、高血脂、高同型半胱氨酸血症等多种心血管疾病的危险因子，2003年，Wald等[14]宣称，通过使用由6种药物组成的Polypill，即包括1种他汀类、叶酸、低剂量阿司匹林以及3种低剂量降压药（1种血管紧张素转换酶抑制剂、1种β受体阻滞剂、1种噻嗪类利尿剂），在年龄＞55岁、有基础心血管疾病的患者中可以降低88%缺血性心脏病及80%卒中疾病的发生风险。本次Meta分析中关于血压、血脂的研究结果与上述研究保持一致。2000年欧洲15国EUROASPIRE Ⅱ的一项回顾性调查发现，患者出院后的平均1.4年中，调脂药的服用率仅为61%[15]。Polypill的理论优势在于将所需服用的药物集中于同一个药片上，使复杂的服药过程变得简便易行。然而，本次研究结果显示Polypill组受试者更易发生治疗中断。由于研究对象均为无心血管疾病、仅包含一项或数项危险因素的人群，对药物治疗获益无直观体验、对副作用的顾虑、对疾病的重视程度不够，使得受试人群在出现某些不良反应时，可能更倾向于终止试验。此外，研究周期过短也在一定程度上影响了对依从性问题的客观分析。因此，Polypill能否真正提高患者依从性问题仍有待进一步研究核实。
目前针对Polypill的药物安全性仍面临争议，常见不良反应有头痛、低血压、消化不良、出血倾向等，其中阿司匹林争议较大，有学者认为，在一级预防中可能会增加出血风险[16]，非肠溶阿司匹林片与消化不良有关，由于不能耐受阿司匹林片的中断治疗可能会失去其他药物所带来的收益。本次研究中，Polypill组与对照组不良反应的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），考虑纳入分析的试验周期较短，尚不足以充分肯定其不良反应的发生情况。
本次系统研究仍有不足，具体表现在：①纳入的研究较少、药物组分不同均可导致偏倚和异质性产生。②随访时间均较短，最长者也只有12个月。只能测量一些反映心血管状态的相关指标，不能观察到Polypill对心血管远期事件发生率（如心肌梗死、卒中、心源性猝死等）的影响。③6篇文献均为英文文献。目前国内尚未进行有关Polypill的大规模、标准化的随机对照试验，这使得国内缺乏高质量、可信度高的临床证据。
综上所述，Polypill可以有效降低心血管疾病的危险因素，但能否应用于心血管疾病的一级预防仍然尚未可知。其用药的安全性和依从性问题还有待进一步核实。虽然现今对Polypill的临床试验研究仍有不足，我们相信，Polypill仍有广阔的发展前景。希望将来更多针对Polypill的高质量、大规模的临床试验研究在国内外相继展开，使上述结论也得到进一步的验证。
心血管疾病是目前世界上人群死亡的首要原因[1]。2005年世界卫生组织（WHO）调查发现，全球死于心血管疾病人数占总死亡人数的30%[2-3]。已知心血管疾病由多种危险因素引起，包括血脂异常、高血压、高同型半胱氨酸血症和血小板聚集等，心血管疾病的防治也以针对多重危险因素的综合治疗为主。然而多数患者的依从性较差，实际治疗效果并不理想[4]。
Polypill是由多种心血管药物组成的固定复方片剂，其优点是能够同时降胆固醇、降血压、减少心血管疾病和卒中风险，这一概念由Yusuf[5]首先提出。近年来许多机构对Polypill进行了深入研究，提示Polypill对心血管疾病的预防和治疗相对于单一用药有显著优势，但也存在诸多不足。本研究采用Meta分析的方法，系统评价Polypill对心血管疾病危险因素的干预效果及药物安全性问题。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
①研究类型：Polypill对心血管疾病危险因素的干预效果与安全性的随机对照试验（RCT）。②研究对象：40～80岁中老年人群，男女不限；既往未诊断有心血管疾病，伴或不伴一项或数项心血管疾病危险因素。③干预措施：Polypill组采用Polypill治疗。对照组采用安慰剂或单个或部分药物组成的治疗。④结局指标：主要指标包括收缩压、舒张压、总胆固醇和低密度脂蛋白；次要指标包括受试者的脱落率及不良反应。
1.1.2 排除标准
①只有摘要，无法获取全文； ②重要数据不全且不能联系到原作者；③非RCT。
1.2 检索策略
计算机检索Embase、Cochrane图书馆、PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间均为建库至2015年5月。中文检索词为“多效药丸”、“单片复方制剂”、“心血管疾病危险因素”、“随机对照试验”。英文检索词为“Polypill”、“Polycap”、“cardiovascular disease”、“CVD”和“RCT”。
1.3 文献质量评价和资料提取
文献的纳入按照Cochrane手册中偏倚风险评估标准，主要对以下几个方面进行评价：①随机分组方案；②分组隐藏；③盲法；④数据完整性；⑤选择性报道；⑥有无其他偏倚。文献的质量评估采用Jadad分级方法[6]。由2名评价员独立完成资料提取工作，若有争议之处，可通过第3位评价员的介入进行协商解决。提取内容包括第一作者、发表年限、研究人群、干预手段、随访时间、结局指标等。
1.4 统计学方法
采用RevMan 5.2版软件进行数据处理。通过χ2检验确定研究间是否存在异质性[7]，若P≥0.10或I2≤50%时认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如P＜0.10，I2＞50%时认为多个同类研究具有异质性，应首先分析其异质性来源，必要时进行敏感性分析，若异质性较大不能判断来源则放弃Meta分析改为描述性分析。若研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。对于连续性变量，采用加权均数差（WMD）进行分析；对于二分类变量采用比值比（OR）作为分析统计量；所有分析均计算95%置信区间（CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征
最终纳入6篇文献[8-13]，共计2 304例患者。其中，Polypill组1 155例，对照组1 149例。文献检索流程见图 1。各纳入研究的基本情况见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入文献的基本特征
2.2 纳入研究的偏倚风险评价
6项研究基线具有可比性，但具有不同水平的偏倚。6项研究均为随机试验；5组[8-10, 12-13]均采用了盲法及分组隐藏；除Malekzadeh等[10]研究，余者皆为选择性报道；4项研究[8-9, 11, 13]未提供全部数据；5项研究[8, 10-13]中是否存在其他偏倚尚不清楚。就每项研究而言，1项研究[10]研究为低偏倚风险，4项研究[8-10, 12]为中偏倚风险，1项研究[11]为高偏倚风险。见图 2。
图2
偏倚风险图
①：随机序列的产生（选择偏倚）；②：分配隐藏（选择偏倚）；③：对受试者和实施者设盲（实施偏倚）；④：对结果评价者设盲（测量偏倚）；⑤：结局指标的完整性（失访偏倚）；⑥:选择性报道（报告偏倚）；⑦：其他偏倚 a. 纳入文献偏倚风险比例 b. 各文献偏倚风险
2.3 Meta分析结果
2.3.1 对血压的影响
4项研究[8, 10-13]评价Polypill对收缩压和舒张压的影响。异质性检验（收缩压：P＜0.000 01，I2=90%；舒张压：P＜0.000 01，I2=87%），选择WMD作为合并统计量，采用随机效应模型。结果表明：采用Polypill治疗后收缩压、舒张压降低幅度均大于对照组，差异有统计学意义[收缩压：WMD=−9.39 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），95%CI（−14.44，−4.33）mm Hg，P=0.000 3；舒张压：WMD=−5.32 mm Hg，95%CI（−8.10，−2.55）mm Hg，P=0.000 2]，见图 3、4。
图3
Polypill组与对照组收缩压的变化的Meta分析森林图
图4
Polypill组与对照组舒张压的变化的Meta分析森林图
2.3.2 对血脂的影响
5项研究[8-12]比较了Polypill对血清TC、LDL的影响。异质性检验（TC：P＜0.00001，I2=93%；LDL：P＜0.000 01，I2=95%），采用随机效应模型进行合成。结果显示：Polypill组血清TC、LDL降低幅度均大于对照组，两组差异均具有统计学意义[TC：WMD=−1.11 mmol/L，95%CI（−1.48，−0.74） mmol/L，P＜0.000 01；LDL：WMD=−0.91 mmol/L，95%CI（−1.25，−0.57）mmol/L，P＜0.00001]。见图 5、6。
图5
Polypill组与对照组TC的变化的Meta分析森林图
图6
Polypill组与对照组LDL的变化的Meta分析森林图
2.3.3 药物依从性分析
对Polypill依从性评价可通过比较受试人群的脱落率。6项研究[8-13]均提到药物依从性问题。各研究无统计学异质性（P=0.23，I2=27%），采用固定效应模型，选择OR值作为合并统计量。结果表明Polypill组与对照组的受试人群脱落率分别为19%和14%）[OR=1.49，95%CI（1.19，1.87），P=0.000 5]，见图 7。
图7
Polypill组与对照组受试人群脱落率的Meta分析森林图
2.3.4 药物安全性分析
3个研究[9, 12-13]分析了药物不良反应，包括头痛、低血压、刺激性干咳、消化不良、出血倾向、尿酸升高、肌肉疼痛等。研究间存在异质性（P=0.01，I2=77%），随机效应模型分析显示，Polypill组与对照组的不良反应发生率分别为37%和27%，差异无统计学意义[OR=1.47，95%CI（0.67，3.25），P=0.34]，见图 8。
图8
Polypill组与对照组出现不良反应的Meta分析森林图
2.4 敏感性分析
4项主要结局指标均具有异质性，且无法消除，但Meta分析结果稳定；剔除随访时间最长的 Malekzadeh等[10]研究后，发现Polypill组较对照组收缩压[WMD=−11.50 mm Hg，95%CI（−17.16，−5.84） mm Hg，P＜0.000 1]、舒张压[WMD=−6.62 mm Hg，95%CI（−8.92，−4.43）mm Hg，P＜0.000 01]、血清TC[WMD=−1.23 mmol/L，95%CI（−1.62，−0.83）mmol/L，P＜0.000 01]、LDL[WMD=−1.03 mmol/L，95%CI（−1.37，−0.69）mmol/L，P＜0.000 01]下降差异仍有统计学意义。针对“药物依从性”的结局指标分析中，当仅纳入安慰剂对照试验[10, 12-13]时，差异仍具有统计学意义[OR=1.78，95%CI（1.31，2.43），P=0.000 3]。“药物不良反应”的Meta分析结果不稳定，当仅纳入安慰剂对照试验[12-13]时，研究间的异质性消除（P=0.50，I2＝0%），试验组与对照组间不良反应的差别具有统计学意义[OR=2.07，95%CI（1.44，2.98），P＜0.000 01]。因研究数量有限，未能进行漏斗图分析。
3 讨论
国外多项试验表明，Polypill可同时控制高血压、高血脂、高同型半胱氨酸血症等多种心血管疾病的危险因子，2003年，Wald等[14]宣称，通过使用由6种药物组成的Polypill，即包括1种他汀类、叶酸、低剂量阿司匹林以及3种低剂量降压药（1种血管紧张素转换酶抑制剂、1种β受体阻滞剂、1种噻嗪类利尿剂），在年龄＞55岁、有基础心血管疾病的患者中可以降低88%缺血性心脏病及80%卒中疾病的发生风险。本次Meta分析中关于血压、血脂的研究结果与上述研究保持一致。2000年欧洲15国EUROASPIRE Ⅱ的一项回顾性调查发现，患者出院后的平均1.4年中，调脂药的服用率仅为61%[15]。Polypill的理论优势在于将所需服用的药物集中于同一个药片上，使复杂的服药过程变得简便易行。然而，本次研究结果显示Polypill组受试者更易发生治疗中断。由于研究对象均为无心血管疾病、仅包含一项或数项危险因素的人群，对药物治疗获益无直观体验、对副作用的顾虑、对疾病的重视程度不够，使得受试人群在出现某些不良反应时，可能更倾向于终止试验。此外，研究周期过短也在一定程度上影响了对依从性问题的客观分析。因此，Polypill能否真正提高患者依从性问题仍有待进一步研究核实。
目前针对Polypill的药物安全性仍面临争议，常见不良反应有头痛、低血压、消化不良、出血倾向等，其中阿司匹林争议较大，有学者认为，在一级预防中可能会增加出血风险[16]，非肠溶阿司匹林片与消化不良有关，由于不能耐受阿司匹林片的中断治疗可能会失去其他药物所带来的收益。本次研究中，Polypill组与对照组不良反应的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），考虑纳入分析的试验周期较短，尚不足以充分肯定其不良反应的发生情况。
本次系统研究仍有不足，具体表现在：①纳入的研究较少、药物组分不同均可导致偏倚和异质性产生。②随访时间均较短，最长者也只有12个月。只能测量一些反映心血管状态的相关指标，不能观察到Polypill对心血管远期事件发生率（如心肌梗死、卒中、心源性猝死等）的影响。③6篇文献均为英文文献。目前国内尚未进行有关Polypill的大规模、标准化的随机对照试验，这使得国内缺乏高质量、可信度高的临床证据。
综上所述，Polypill可以有效降低心血管疾病的危险因素，但能否应用于心血管疾病的一级预防仍然尚未可知。其用药的安全性和依从性问题还有待进一步核实。虽然现今对Polypill的临床试验研究仍有不足，我们相信，Polypill仍有广阔的发展前景。希望将来更多针对Polypill的高质量、大规模的临床试验研究在国内外相继展开，使上述结论也得到进一步的验证。
