청각적 언어 환각(auditory verbal hallucination, 이하 AVH)이란 외부에서의 청각적 자극없이 음성을 인식하는 것을 뜻한다. 특정 신경회로의 이상으로 나타나는 AVH는 조현병(schizophrenia)에서 가장 특징적이고 빈번한 증상으로 조현병 환자의 약 70%에 영향을 미치고 있다고 알려져 있다.1) AVH는 부분적으로 깨어있는 기간과 입면 또는 출면 시에도 나타날 수 있고,2) 정신병이 아닌 건강한 일반인에서 적게는 10%에서 많게는 15%까지3, 4, 5) 환청이 관찰될 수 있다고 보고된다.

AVH 발현은 대뇌 백질 특정 청각 회로의 통합성 변화를 나타낸 것으로 추정되는데 병인으로 가장 많이 연루된 백질 섬유관은 궁상다발(arcuate fasciculus, 이하 AF)이며 이 영역은 음성생성영역(이하 Broca영역)과 음성인식영역(이하 Wernicke영역)6)을 연결하는 통로이다.

AVH 발현 메커니즘은 아직 정확히 밝혀지지 않았으며 조현병에서 AVH의 신경생물학적 기전을 밝히기 위한 많은 연구가 진행 중이다. AVH와 관련된 뇌 활성화가 전두엽 및 측두두정엽 언어 영역뿐만 아니라 해마 주위 영역에서도 관찰되었고,7, 8) 다른 연구에서는 AVH가 있는 환자와 AVH 증상이 없는 일반인 간의 뇌 활성화를 비교하여 좌뇌 우세 감소를 비롯한 주의력의 정신생리학적 측정의 감소,9, 10) 도파민 기능 장애 등 여러 요인과 AVH가 관련 가능성이 있음을 보고하였다.4, 11, 12, 13)

자기공명영상(magnetic resonance imagine, 이하 MRI)을 이용한 연구에서는 측두 피질 영역, Broca영역 및 전전두엽 영역과 같이 주로 언어와 관련된 회백질 영역의 볼륨과 두께 변화가 발견되었으며,8, 14) 백질 구조와 관련된 연결 장애로 인해 AVH가 발생할 수 있다는 결과도 있었다.15, 16) 기능적 자기공명영상(functional MRI) 연구에서는 AVH 증상이 있는 대상자의 오른쪽과 왼쪽 측두엽의 피질, Broca영역 및 오른쪽 상동체17, 18, 19)의 활성화가 관찰되기도 하였다.

선행된 뇌파검사(electroencephalography)와 사건유발전위(event-related potential) 연구 결과, 건강한 개인이 말을 하는 동안 청각·지각 영역의 기능이 억제되는 것으로 나타났고, 조현병 환자에서 정상인에 대비하여 그 억제가 감소되었음이 밝혀졌다.20, 21) 언어 시스템에서 동반 방전 기제(corollary discharge mechanism)의 오작동을 지적한 연구도 있었다.22) 동반 방전 기제란 신경 회로는 스스로 만든 행동의 감각적 결과물에 대한 억제를 한다는 개념으로20) 시각회로에서 이미 증명된 시스템이다. 동반 방전 기제가 청각언어 회로에서도 동일한 역할을 수행하고 있음이 보고되었는데,22) 언어 시스템에서 동반 방전은 전두엽과 측두-두정엽간 연결장애로 해석될 수 있으며15) 연결성의 이상은 Broca영역과 Wernicke영역을 연결하는 AF에서 미세구조의 변화 때문일 수 있다는 연구 결과이다.23)

위와 같이 외국에서는 AF의 미세구조 변이를 통해 청각언어 회로의 기능 이상을 밝히기 위한 다양한 연구가 진행되고 있으나, 국내에서는 아직 AVH 조현병 환자의 AF 미세구조 변이를 연구한 결과를 찾을 수 없었다. 그러므로 한국인을 대상으로 정상인과 AVH 조현병 환자의 AF 미세구조 변이에 대한 특성을 분석하는 것은 의미있는 연구라 할 수 있을 것이다.

이에 본 연구는 확산텐서영상(diffusion tensor imagine, 이하 DTI)을 이용하여 한국인에서 AVH가 있는 조현병 환자군과 정상 대조군의 분획 이방성(fractional anisotropy, 이하 FA)을 비교분석하고, Broca영역과 Wernicke영역을 연결하는 AF의 뇌백질 미세구조 차이를 알아보고자 한다.

모집단 규모와 자료 수집 제한 등을 고려한 연구대상자 선정 기준에 근거하여 2022년 12월 31일 기준 25-55세의 오른손잡이 남자에서 본 연구 참여에 자발적으로 동의한 자 중 조현병 AVH 환자군 35명과 정상 대조군 33명의 총 68명의 DTI 자료를 이용하였으며, 정상 대조군에서 영상 촬영 중 과호흡을 나타내며 불안을 호소한 2명은 분석에서 제외하였다.

AVH 환자군과 정상 대조군의 연령대별 분포를 기술통계로 분석한 결과, 대상자 전체의 평균 나이는 41.9세이고 환자군은 45.1세, 대조군은 38.5세였다(표 1). 환자군의 환청 정도는 평균 28.71±7.13점이며, 평균 재원기간은 6.87±3.87년이었다(표 1).

Table 1
Characteristics of the participants

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DTI를 통해 얻은 Entire area, AF, Broca영역, Wernicke 영역의 FA를 비교한 결과 AVH 환자군에서 Entire area의 FA가 0.24±0.020으로 정상군의 0.26±0.020보다 낮게 나타났으며(t=2.731, p=0.004), AF에서도 환자군이 0.42±0.043으로 정상 대조군 0.46±0.042보다 유의하게 낮았다(t=4.349, p<0.001). 그 외 Broca영역과 Wernicke영역에서는 유의한 FA 차이가 없었다(표 2, 그림 1).

Fig. 1
FA value comparison in arcuate fasciculus, Broca’s area and Wernicke’s area. FA, fractional anisotropy; AVH, auditory verbal hallucination.

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Table 2
FA of white matter tracts by Johns Hopkins University-WM tractography atlas

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Entire area의 FA는 AF (p<0.001), Broca영역(p<0.001), Wernicke영역(p<0.001)과 통계적으로 유의미한 상관관계를 보였으며, Broca영역과 Wernicke영역은 서로 밀접한 양의 상관관계(p<0.001)를 갖고 있음이 나타났다. K-PSYRATS의 Auditory Score는 Entire area, AF, Broca영역, Wernicke영역 모두에서 상관관계를 보이지 않았고, AF와 Broca영역, Wernicke영역도 통계적 유의성이 없었다(표 3).

Table 3
Correlation analysis of white matter tracts’s FA and K-PSYRATS’s Auditory Score

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AVH 환자군에서 Entire area (β=-0.319, p=0.008)와 AF (β=-0.472, p<0.001)에서 FA가 유의하게 감소하였으며, Broca영역과 Wernicke영역의 FA는 유의한 변화를 보이지 않았다(표 4).

Table 4
Result of simple linear regression analysis

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이번 연구는 DTI로 AVH가 있는 조현병 환자와 정상 대조군 간의 단면 비교 연구이다. 결과로는 환청이 있는 환자군의 청각 회로 중 하나인 AF에서 FA의 감소를 나타내었다(p<0.05). 이는 백질 다발에서, 섬유화된 조직의 배열이 흐트러져서 내부 물 분자 확산이 여러 방향으로 자유로워질수록 FA는 등방성(isotropy)을 띄게 되고 값이 감소하며, 조직의 배열이 견고하고 일정하여 내부 물 분자 확산이 어느 한 방향으로 치우치게 되는 비등방성을 띄게 될수록 증가한다는 것을33) 확인하였다. AF는 Broca영역과 Wernicke영역 사이의 백질 연결 통로이다. 본 연구에서 AVH 환자군과 정상 대조군의 백질 연결성을 나타낼 수 있는 FA를 비교한 결과 Broca영역과 Wernicke영역의 FA값 변화는 없었으나 정상 대조군에서 AF 영역의 FA값이 유의미하게 컸다. 이는 AVH 환자군의 AF 영역에 구조적 손상이 있다고 해석할 수 있다. 따라서, 이번 연구를 통해 밝혀진 AF의 구조적 손상은 조현병의 잠재적 표지자로써, AF의 구조적 손상과 환청과의 생물학적 기전에 대하여 구체적 변인과 추후 함께 연구되어야 할 것이다.

조현병은 진단적으로 복잡한 임상적 표현형을 특징으로 하며, 광범위하게 양성, 음성 및 인지 증상으로 분류된다. 따라서 환청이 있는 조현병 환자 그룹에서 나타난 영상 특이적 FA는 다른 증상 차원이나 조현병의 질병 관련된 다른 요인과 관련되어 있을 수 있다.34) 연령 또한 조현병에서 백질 및 회백질 이상에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났다.35, 36, 37, 38) 이전 연구의 혼합된 결과는 연령 범위 및 질병 기간의 이질성을 반영할 수 있으며, 여기서 나이가 많은 조현병 환자에서의 차이는 장기간의 이환 기간 및 누적 약물 효과와 혼동될 수 있다.33) 초기 조현병 환자의 FA값과 만성 조현병 환자의 FA값이 서로 다른 기전으로 나타나기도 한다는 연구도 있다.39, 40) 따라서 이번 단면 연구 뿐만이 아니라, 추후 다른 관련 요인들과의 통합적인 연구도 추가적으로 필요할 것으로 보여진다.

이번 연구의 성과는 기존 해외에서 연구되었던 AF 영역에서 백질 미세구조의 차이에 대하여 한국인을 대상으로 통계적 유의성을 확인했다는 점이며, 후향 연구에서는 뇌의 회백질을 포함한 전반적 백질 구조에서의 변이와 조현병의 임상 증상에 결부되는 신경생물학적 지표 등을 활용하여 발병 시점, 질병 이환 기간, 약물 치료 시점, 질병 관련 표지자 등 다양한 변수와 연계된 연구가 더욱 활발히 진행되어야 할 것으로 사료된다.

연구의 제한점으로는 국내 피치료감호 조현병 환자를 대상으로 하는 연구로써 환자군 모집에 제약이 많았고, 조현병 환자군에서 환청 유무로 세부적으로 나누지 못하고, 환청이 없는 환자군을 포함시키지 못한 점, 환자군의 특성이 일반 조현병 환자군과 다를 수 있다는 점, 초발과 재발에서의 증상 및 구조에서의 차이 가능성, 장기간의 입원 치료 기간, 약물 투여 종류, 용량에 따른 영향 가능성, 외국인으로 표준화된 JHU-white matter tractography atlas를 사용한 점 등이 제한점이 될 수 있을 것이다.

이번 연구에서는 AVH 환자군이 정상 대조군보다 AF에서 FA값이 더 작은 것으로 확인이 되었고(p<0.05), Broca영역과 Wernicke영역에서는 FA의 차이가 통계적으로 유의하지 않았다. FA값이 작다는 것은 백질에서 비등방적으로 물 분자 확산이 이루어진다고 해석할 수 있으며, 이는 백질의 구조적 결함이 높음을 뜻하는 것이므로 AVH 환자에서는 AF의 미세구조의 변화가 동반될 수 있다. 이는 좀 더 의학적으로 설득력 있는 결과 값으로 해석할 수 있겠다.