고엽제 노출은 전신에서 각종 질병의 발생과 관련있는 것으로 알려져 있다.1, 2, 3, 4) 1991년부터 미국은 베트남 전쟁을 통해 고엽제에 노출된 대상에 대한 의학적 관리 지원을 법으로 제정하였으며,5) 2007년부터 우리나라도 ‘고엽제후유의증 등 환자지원 및 단체설립에 관한 법률’(이하 고엽제법)을 제정하여 노출과 관련된 군인들에 대한 보상이 이루어지고 있다.6, 7)

고엽제 노출과 인지기능 장애와의 연관성에 대해서 진행된 이전 연구들에서는 결과가 일관적이지 않았고,8, 9) 그 기전을 명확하게 밝혀내지 못했다.9, 10) 이는 노출과 평가 시점의 시간차, 고엽제 노출에 대한 평가가 정확히 이루어지지 못한 점,9, 10) 대규모 연구가 이루어지지 못했던 점 등으로 인한 것 일 수 있다.10) 또한 이미 치매를 진단받은 환자에서는 다른 원인 질환으로 인한 요인을 배제하기 어려울 수 있기 때문에, 퇴행이 일어나기 전 그룹별로 인지저하영역을 비교하여 그 차이를 살펴볼 필요가 있다. 본 연구에서는 치매로의 진행이 이루어지지 않은 대상자에서의 고엽제 노출 여부에 따른 각각의 인지영역별 차이를 관찰하고자 하였다.

본 연구에서는 치매 전 단계에서 고엽제에 노출되었던 군과 그렇지 않은 군의 인지기능 영역별 차이를 비교하여 그 차이를 알아보고자 하였다. 제시되는 복잡한 형태의 도형을 보고 따라 그리는 레이 복합도형의 모사 시행 항목은 측두두정엽 피질 기능과 연관되어 시각공간능력을 반영하는 것으로 알려져있으며,21, 22) 재인 항목의 경우 해마와 주변후피질에서 담당하는 재인기억기능을 반영한다는 이전 보고가 있었다.23, 24) 실제 뇌영역간의 기능적 활성화를 본 연구가 아니라 해석의 제한이 있지만, 고엽제 노출군에서 비노출군에 비해 우수한 결과가 나온 것은, 뇌의 해당 부위의 기능 보존이 더 잘 되었다고도 미루어 생각해볼 수 있다. 이미 심혈관계 위험도 증가와 연관되어 측두두정엽 피질의 회색질 변화, 두정엽 기능 저하, 그리고 기억기능과 관련된 해마, 회색질, 전체 뇌 위축 등이 일어날 수 있다는 것이 이전 연구에서 밝혀진 바 있으며,25, 26, 27) 혈관성 치매는 뇌의 여러 부위가 경색 등 혈관 이상으로 인해 손상을 입고 기능저하가 나타난다는 점을 고려했을 때,28) 각 검사와 관련된 뇌 영역에 대해 혈관성 위험 인자 개입이 인지기능 보존에 중요하다고 볼 수 있다. 한편 레이 복합도형 모사 시행 검사는 도형을 어떻게 그릴지 계획세우고 조직화하는 과정에 필요한 집행기능을 반영하기도 하는데, 퇴행성 경도인지장애에 비해 혈관성 경도인지장애일 경우 집행기능이 더 저하된다는 연구결과가 있었다.29) 또한 레이 복합도형 검사 수행 시 혈관성 치매와 알츠하이머 치매의 시공간구성능력의 퇴행 과정의 질적인 차이가 나타나기도 한다.30) 이렇듯 인지기능 변화의 원인 요소에 따라 검사 결과가 달라질 수 있기에, 비록 본 연구에서 뇌혈류량의 부위별 정도를 관찰하거나 경도 인지장애 이하의 두 집단에 대해 인지저하의 원인질환에 대한 평가를 목적으로 분류하지는 않았으나, 집행기능을 반영하는 다른 여러 검사에서 고엽제 노출군과 비노출군 간의 유의한 차이가 나타나지 않았던 것은 고엽제 노출군에서 뇌 혈관성 질환에 의한 인지 기능 저하 소견의 비율이 적었을 가능성에 대해서도 조심스럽게 추측해 볼 수 있겠다.

같은 시각공간기능을 평가하는 구성행동 검사, 시계 그리기 검사나 기억기능을 평가하는 다른 검사들에서는 두 군간에 유의한 차이를 찾을 수 없었는데, 이처럼 일부 반대의 결과가 나온 것에 대해 조심스럽게 그 원인을 생각해볼 필요가 있다. 연구 참여기준에서 파킨슨병을 가진 대상자는 배제되었지만, 진단을 받지 않았다 하더라도 파킨슨증후군의 증상을 가지고 있는 이들까지는 배제하지 못하였다. 특발성 파킨슨병의 병태생리학적 특징 중 하나로 흑색선조체의 도파민 형성 뉴런 손실로 인해 뇌 도파민 결손이 일어나는 것으로 알려져 있는데, 고엽제의 성분인 2,4,5-T가 다이옥신에 오염되어 형성된 2,3,7,8-테트라클로로다이벤조다이옥신(tetrachlorodibenzodioxin)의 활성 산소 유발이 도파민 형성 뉴런에 선택적으로 신경독성을 일으켜 특발성 파킨슨병의 병태생리학적 기전과 유사한 반응을 일으킬 수 있다는 기존 보고가 있었다.31) 따라서 고엽제의 직접적 신경독성을 매개로 한 파킨슨병의 병리기전과 유사한 영향이 인지처리속도 저하로 이어져서, 일관적인 결과가 나오지 않는 것으로 이어졌을 가능성도 생각해 볼 수 있다.

고엽제 노출 여부와 관련하여 신경심리검사 결과를 비교한 이전 연구에서는, 주의, 기억, 언어 기능을 평가하는 다른 검사에서는 차이가 없었고 집행 기능을 평가한 길 만들기 검사에서만 고엽제 노출군의 낮은 점수를 보였으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다.32) 최근에는 고엽제가 알츠하이머 치매의 위험요인이 된다는 연구결과가 발표되기도 했다.9) 이렇듯 고엽제 노출군에서 신경심리검사로 평가할 수 있는 인지기능저하영역에 일관성이 부족하고, 연구마다 상반된 결과가 나오는 이유에 대해서도 생각해 볼 필요가 있다. 본 연구는 앞서 언급한 연구들과는 달리 인지기능장애가 아직 오지 않은 노인을 대상으로 검사 및 비교를 수행하였고, 고엽제 노출군에서 유의한 인지기능 저하가 관찰되지 않은 결과를 보였다. 이는 곧 고엽제로 인한 인지기능 저하 정도가 일반 노화로 인한 인지기능 저하 정도보다 우세하지 않을 수 있다는 의미로 조심스럽게 해석할 수 있겠다. 또한 치매의 잠재적 위험인자 중 고혈압, 고지혈증, 당뇨 등을 비롯한 심혈관계위험인자를 선제적으로 관리하는 것으로 인지기능 저하의 예방에 도움을 줄 수 있는지 여부에 대해서 여러 연구가 진행되었으며,33) 실제로 심혈관계 질환의 예방과 치료, 교육과 인지적, 사회적 활동 참여, 신체 활동 증가, 금연, 건강하고 균형 잡힌 식이 습관 등 다중영역에 걸친 생활습관 개입이 노인들의 치매 발생위험도 증가로부터 인지기능 면에서 이득이 있다는 사실이 보고되었다.34, 35) 우리나라에서는 고엽제에 노출된 환자들을 고엽제 후유증, 후유의증환자로 등록하여 각각 고지혈증,36) 고혈압,37) 당뇨,38) 뇌졸중39) 등에 대해 주기적으로 모니터링을 하고, 각각의 가이드라인에 맞는 치료가 꾸준히 이루어질 수 있도록 경제적 지원을 해주고 있다. 이것은 곧 심혈관계 질환의 예방에 대한 의료 접근성의 장벽을 낮추고,6) 위험인자에 대한 조기 발견 및 근거중심의 적극적인 중재가 이루어지게 함으로써 인지기능의 보존효과가 뛰어났을 것으로 생각할 수 있다. 한편 연구 참여자를 모집하는 과정에서 각각의 참여자마다 내원하게 된 주소나 인지기능 검사를 하게 된 이유가 다를 수 있는데, 이러한 차이로 인해 선택 편향이 발생하였다면 일부 검사 결과에 영향을 줄 가능성도 고려해볼 수 있겠다. 본 연구에 참여한 대상자들은 대부분 정신과적 주소를 가지고 외래진료 혹은 입원치료를 받으며 인지기능검사를 수행하였으며, 이를 통해 선택 편향이 발생할 가능성을 최소화할 수 있었다.

본 연구의 강점은 고엽제 노출로 인해 이미 인지기능이 저하된 환자들을 비교하였던 기존 연구와는 달리,1, 8, 9, 10, 32) 초기의 인지기능변화를 신경심리검사 결과를 활용하여 비교함으로써 고엽제 노출 여부와 무관하게 치매가 진행된 환자로 인한 선택 편향을 배제할 수 있었다. 또한 대규모 인원을 포함시킴으로써 통계적 정확성을 높였다. 고엽제 노출 여부에 따른 인지기능에의 영향을 비교하기 위해 다양한 인지기능검사를 수행한 점도 강점으로 들 수 있다. 제한점으로는 고엽제 노출 이력을 얻기 위해 월남전 참전 군인이나 대한민국 비무장지대에 복무하였던 군인을 대상으로 함에 따라 참여 집단의 성별이 남성으로 국한되었다는 점으로, 본 연구의 결과를 전체 인구 집단에 일반적으로 적용하기 위해서는 여성을 포함하는 추가적인 연구가 필요할 것이다. 고엽제 노출 시점으로부터 오랜 시간이 지나 노출 기간이나 노출량을 정량적으로 측정하거나 통제할 수 없었던 점은, 노출 정도의 차이에 따라 다른 결과가 나올 수 있는 가능성을 고려해보았을 때 제한점으로 들 수 있다. 그리고 인지기능검사를 단면적, 후향적으로 비교하였고 이후의 추적 검사가 이루어지지 않아 고엽제 노출 여부에 따른 인지기능 변화를 관찰하거나 노출의 추후 영향을 예측하기 어렵다는 제한점이 있다. 또한 개인에게 각각 인지저하의 위험 인자로 작용할 수 있는 알코올 사용력, 규칙적인 운동을 하고 있는지 여부에 대한 정보, 인지적 보유고를 대변할 수 있는 직업 및 사회적 활동의 정도에 대한 정보가 부족한 점, 예방적 관리를 하는 데 있어서 영향을 줄 수 있는 경제적 상태에 대한 정보가 부족하다는 점 역시 해석의 제한을 가져올 수 있다. 연구 대상 포함 기준에서 임상치매척도 1 이상의 실질적인 치매 환자 및 뇌출혈, 뇌경색 등 뇌손상 환자를 배제하였으나, 하친스키 허혈 점수 등 심혈관계 위험요소에 대한 층화된 위험요인 보정이 이루어지지 못한 점 역시 구체적인 보호효과로써 고엽제 노출 여부가 더 나은 인지기능을 보인 것에 대해 관련 요인을 분석하는 데 제한이 될 수 있다. 또한 정신건강의학과 외래를 방문한 환자를 대상으로 하였으나, 인지기능에 영향을 줄 수 있는 우울 증상에 대해서는 단축형 노인우울척도 점수를 기반으로 고려한 반면 불안, 불면에 대한 증상을 통제하지 못한 것이 제한점이다.

정상 혹은 초기 인지기능 장애 단계에서 고엽제 노출 여부에 따른 인지영역별 변화의 차이를 알아보고자 한 이번 연구에서, 고엽제 노출군의 시각공간기능, 기억기능이 더 잘 보존되어있는 일부 검사결과를 확인할 수 있었다. 기존의 연구와 더불어 향후 고엽제 노출에 있어서 더 충분한 대상자를 기반으로 한 비교 추적 연구는 고엽제 노출이 인지기능 저하에 미치는 영향을 보다 더 정확하게 파악하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.

The online-only Data Supplement is available with this article at https://doi.org/10.4306/jknpa.2021.60.4.346.

Supplementary Table 1

Skewness, kurtosis and variance of each variables

Supplementary Table 2

Statistic values and degrees of freedom of each variables