Open Access, Peer-reviewed
pISSN 1015-4817
eISSN 2289-0963
    J Korean Neuropsychiatr Assoc. 2018 Feb;57(1):12-22. Korean.
    Published online Feb 28, 2018.
    https://doi.org/10.4306/jknpa.2018.57.1.12
    Copyright © 2018 Korean Neuropsychiatric Association
    Review
    알츠하이머병 환자의 뇌 영상 검사의 최신 지견과 임상 적용 방법
    강동우,1 임현국2
    Current Knowledge and Clinical Application of Brain Imaging in Alzheimer's Disease
    Dong Woo Kang, BS,1 and Hyun Kook Lim, MD, PhD2
      • 1가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 정신건강의학교실
      • 2가톨릭대학교 의과대학 여의도성모병원 정신건강의학교실
      • 1Department of Psychiatry, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.
      • 2Department of Psychiatry, Yeouido St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.
    • Address for correspondence: Hyun Kook Lim, MD, PhD. Department of Psychiatry, Yeouido St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 10 63-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07345, Korea. Tel +82-2-3779-1048, Fax +82-2-780-6577, Email: drblues@catholic.ac.kr
    Received February 03, 2018; Revised February 06, 2018; Accepted February 07, 2018.

    Abstract

    Alzheimer's disease (AD) is a debilitating syndrome with cognitive decline and impairment in daily activities. Although clinical assessment forms the basis for diagnosing AD, structural and functional brain imaging tools have been known to enhance accuracy of differential diagnosis and prognosis prediction by presenting structural and functional signatures for AD. Associated with the important role of brain imaging in diagnosing and treating AD, brain imaging has been recommended in the current diagnostic guidelines of AD. Visual rating scales, a cost-effective diagnostic tool, have been known to assess atrophy and functional changes in patients with cognitive impairment as accurate as quantitative assessment. In this regard, visual rating scales for brain imaging interpretation could be useful in clinical settings. In this review, we interpret structural and functional brain imaging results with standardized visual rating scales, and review recent findings concerning brain imaging tools for differential diagnosing and predicting prognosis of AD.

    Keywords
    Alzheimer's disease; Brain imaging; Visual rating scale; Magnetic resonance imaging; Positron emission tomography
    알츠하이머병; 뇌 영상; 시각 척도 평가; 자기공명영상; 양전자 방출 단층촬영

    서론

    치매는 만성 및 진행성 뇌 질환 증후군으로 뇌 병변의 발생 및 진행으로 인해 기억력, 실행 능력을 포함한 인지기능의 장애와 더불어 정서장애, 행동조절장애가 수반되고, 일상 생활을 독립적으로 수행할 수 있는 능력에 장애를 초래하는 노년기의 대표적인 기질성 정신장애이다. 다양한 뇌 손상에 의해서 치매가 발병할 수 있으나 가장 대표적인 원인 질환은 알츠하이머 치매로 전체 치매 유형 중 71%를 차지하고 있다.

    알츠하이머병의 발병 원인은 아직 정확하게 밝혀지지 않았지만, 베타 아밀로이드 단백질 생산 증가와 배출 감소로 인해 베타 아밀로이드 단백질이 침착되고, 아밀로이드 반을 형성하여, 다른 요인과 상호작용을 통해 광범위한 신경세포 파괴를 일으키는 것으로 알려져 있다.1, 2) 이와 같은 신경세포의 파괴는 뇌 구조와 기능상의 변화를 일으키고, 인지기능과 일상 생활 수행능력의 변화로 이어지게 된다.3, 4)

    알츠하이머병의 진단에 있어서 임상 증상의 양상과 경과, 객관적인 종합인지기능에 대한 평가가 중요하지만, 가역적인 원인을 포함한 다른 원인에 의한 치매의 감별, 진단적 불확실성의 보완, 기존 진단의 신뢰도의 향상을 위해서 뇌 영상 검사가 널리 사용되고 있다. 구조 및 기능 뇌 영상 검사의 결과를 영상 분석 전문가와 분석 전용 소프트웨어를 통해 수치화하여 평가하는 것은 진단적 가치를 높여줄 수 있지만, 분석에 장시간이 소요되고, 전문 인력이 필요하다는 점에서 임상 현장에서 적용하는 데 어려움이 있다. 뇌 영상 검사 결과에 대한 시각 기반 정성적 평가는 연구 목적으로 초기에 개발된 척도를 바탕으로 시행되고 있으며, 적절한 훈련 뒤에 임상에 적용이 가능하다는 이점을 지니고 있다. 이와 같은 시각 기반 척도를 이용하여 알츠하이머병에 취약한 뇌 영역을 중심으로 환자 개개인별로 변화의 정도를 평가할 수 있으며, 임상 의사 간 뇌 영상 결과에 대해서 합의된 틀을 가질 수 있다. 또한 시각 기반 평가는 정량적 평가와 유사한 진단적 정확도를 보이고,5) 평가자의 반복적 훈련은 진단적 정확도를 높인다는 점에서,6) 알츠하이머병 환자의 뇌 영상 검사 결과 해석에 대한 정확한 이해와 반복된 훈련이 필요하다.

    이에 본 종설에서는 알츠하이머 치매의 구조, 기능 뇌 영상 검사의 종류와 시각 기반 평가 및 해석에 대해 기술함으로써 임상 현장에서 뇌 영상검사를 통한 치매의 진단 및 치료에 도움이 되고자 한다.

    알츠하이머병의 구조적 뇌 영상 평가

    알츠하이머병의 구조적 뇌 영상의 평가는 알츠하이머병의 초기부터 위축을 보이는 측두엽, 두정엽뿐만 아니라, 피질의 전반적 위축과 백질의 변화에 대해서도 평가를 한다. 환자에 따라 초기에 위축을 보이는 영역에 차이를 보일 수 있고, 각 영역에서의 변화가 가지는 임상적인 의미가 다르기 때문에, 전체적인 뇌 영역에 대한 평가는 정확한 진단과 치료를 위해 필요하다.

    측두엽 위축에 대한 시각 기반 평가

    진단적 유용성이 확인된 측두엽의 시각 기반 평가 척도로는 De Leon 척도,7) Scheltens 척도,8) Galton 척도,9) Kaneko 척도가 있다.10) 이들 척도는 측두엽에 대한 평가와 더불어 주변 해부학적 영역에 대한 동반 평가 여부, 평가하는 뇌 영상면에 있어서 차이를 보이고 있지만, Scheltens 척도가 임상 현장과 연구 목적으로 가장 많이 활용되고 있다.

    Scheltens 척도는 T1 강조 영상 중 전방 교뇌(anterior pons)에 위치하는 관상면(coronal plane)에서 평가한다. 평가하는 영역은 해마의 3가지 세부 영역인 맥락막 틈새(choroid fissure)의 너비, 측두각(temporal horn)의 너비, 해마(hippocampus)의 높이 변화를 종합하여 전반적인 위축 정도를 각 반구에서 평가하고, 각 반구의 평가 결과를 4단계로 분류한 뒤, 척도의 점수가 더 높은 것을 최종 평가 결과로 사용한다(표 1, 그림 1) Scheltens 척도의 평가자 간 신뢰도는 0.72~0.84(Cohen's weighted κ)이며, 평가자 내 신뢰도는 0.83~0.94(Cohen's weighted κ)였다.11) Scheltens 척도 2단계는 70세 이하에서 병적인 상태로 간주하고, 척도 3단계는 80세 미만의 모든 환자에서 병적인 상태로 간주하며, 척도 4단계는 연령과 관계없이 병적인 상태로 간주한다.12) 또한 시각화 기반 척도를 이용한 내측 측두엽의 평가 결과는 해마의 부피를 직접 측정한 결과와 유의한 연관성을 보였다.12)

    Fig. 1
    Scheltens scale for medial temporal atrophy. A : Coronal images of the hippocampus. B : Coronal brain images of Scheltens scale for medial temporal lobe atrophy. Image courtesy of Frederick Barkhof and Alzheimer Centre and Image Analysis Centre, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Netherlands. Score 0 : No atrophy, Score 1 : Only widening of choroid fissure, Score 2 : Also widening of temporal horn of lateral ventricle, Score 3 : Moderate loss of hippocampal volume (decrease in height), Score 4 : Severe volume loss of hippocampus.

    Table 1
    Scheltens scale for medial temporal atrophy

    시각 기반 내측 측두엽 위축에 대한 평가는 유력 알츠하이머병(probable Alzheimer's disease) 환자군과 정상군을 81%의 민감도와 67%의 특이도로 구분하였다.13) 또한 알츠하이머병 환자군과 비교하여 정상 인지군에서 내측 측두엽이 유의하게 적게 위축되었으며, 임상 경과상 경도인지장애, 가능 알츠하이머병으로 분류되었더라도 내측 측두엽 위축이 동반되지 않은 경우에는 유력 알츠하이머병으로 전환되는 비율이 유의하게 적었다.14) 이에 시각 기반 내측 측두엽 위축 평가는 미국 국립노화연구소와 알츠하이머 협회 작업 그룹(National Institute of Aging and Alzheimer Association, NIA-AA)에서 발표한 알츠하이머병의 연구용 진단 기준 항목에도 포함되었다.9)

    피질의 전반적 위축에 대한 시각 기반 평가

    피질의 전반적 위축에 대한 시각 기반 평가는 최초에 뇌경색 후 치매로 진단받은 환자의 뇌 위축을 평가하기 위해서 Pasquier 등15)에 의해서 개발되었다. Pasquier 척도는 T2 강조 축상 영상(transaxial images)을 기반으로 하며, 최초 개발될 당시에는 전두엽, 두정후두엽, 측두엽, 뇌실을 포함한 13개 뇌 영역의 위축을 종합적으로 평가하였으나, 많은 뇌 영역을 포함하는 과정에서 부분용적효과(partial volume effect)에 취약한 뇌 영역을 포함하게 되고 이로 인해 신뢰도가 저하되는 제한점이 발생하여, 이전의 척도를 단순화한 척도(Global Cortical Atrophy scale, 이하 GCA scale)를 후속으로 개발하여 현재 다수의 임상 연구에서 사용하고 있다.16) GCA 척도는 피질 전반에 대한 위축뿐만 아니라 특정 뇌 영역과 뇌엽의 위축(regional atrophy, lobar atrophy)도 평가하며,17) 비특이적인 알츠하이머병의 경우 측두엽 위축보다 전두엽 또는 뇌 후측의 위축이 두드러지게 나타날 수 있다는 점에서 임상적인 중요성을 가진다.18) GCA 척도는 피질과 백질의 위축에 의해 이차적으로 발생하는 대뇌 고랑(sulcus)의 확장과 이랑(gyrus) 부피의 감소를 4단계로 평가한다.19) 0단계는 정상 너비의 고랑, 1단계는 고랑 너비의 경미한 확장, 척도 2단계는 이랑 부피의 감소, 3단계는 현저한 이랑 부피 감소를 동반한 고랑 너비의 현저한 확장으로 ‘칼자국 모양 피질 위축(knife blade atrophy)’으로 불린다(그림 2).19)

    Fig. 2
    Transaxial brain images of Pasquier scale for global cortical atrophy. Image courtesy of Jonathan M Schott and Dementia Research Centre, University College London Institute of Neurology. London, UK. Adapted from Harper L et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:1125-1233.6) Score 0 : No cortical atrophy, Score 1 : Mild atrophy : opening of sulci, Score 2 : Moderate atrophy : volume loss of gyri, Score 3 : Severe (end-stage) atrophy : ‘knife blade’ atrophy.

    이와 같은 GCA 척도는 혈관성 병변을 함께 고려할 때 치매 환자의 예후를 유의하게 예측하였으나,16) 상대적으로 다른 척도에 비해 뇌 피질의 넓은 영역을 평가한다는 점에서 연령의 영향을 많이 받는다.20) 하지만 이와 같은 한계점은 연령에 따른 절단점을 설정하여 보완하는 것이 가능하다.20)

    후측 뇌 위축에 대한 시각 기반 평가

    시각 기반의 Koedam 척도는 후측 대상고랑(posterior cingulate sulcus), 쐐기앞소엽(precuneus), 두정, 후두 고랑, 두정엽 피질 영역을 T1 강조 영상의 시상면(sagittal plane)과 관상면, T2-FLAIR 영상의 축상면(transaxial plane)을 통해 평가한다.21) Koedam 척도의 검사자 간 신뢰도는 0.65~0.84의 분포를 보이고, 검사자 내 신뢰도는 0.93~0.95의 분포를 보였다.21) Koedam 척도는 두정엽 피질의 위축 정도와 후측 대상과 두정-후두엽의 고랑의 너비를 그 정도에 따라 4단계로 분류하며, 좌우측 반구에서 각각 평가한 뒤 더 높은 점수를 최종 평가 결과로 한다(그림 3). 척도 점수가 1점을 초과하면 비정상으로 평가하고, 조발성 치매 환자나 내측 측두엽의 위축이 거의 없거나 경도로 있는 환자에게서 더욱 중요성을 가진다. Koedam 척도를 이용하여 알츠하이머 치매 환자군, 다른 원인으로 인한 치매 환자군, 주관적인 인지 저하군 중에서 알츠하이머병 환자군을 58%의 민감도와 95%의 특이도로 감별하였다. 또한 사후 조직검사를 통해 알츠하이머병으로 확진된 군, 정상군, 전두측두 치매 환자군에 대한 Koedam 척도의 진단 정확도를 평가한 연구에서 알츠하이머병 환자와 정상군을 감별하는 진단 정확도에 대한 곡선 하 면적(area under curve, 이하 AUC)은 0.74였고, 알츠하이머병 환자와 전두측두 치매 환자를 감별하는 진단 정확도에 대한 AUC는 0.66이었다.22)

    Fig. 3
    Brain images of Koedam scale for posterior cortical atrophy. Koedam scale is rated by evaluating atrophy of posterior cingulate sulcus, precuneus, parieto-occipital sulcus, and cortex of parietal lobe. * : Extreme widening of the posterior cingulate, † : Widening of parieto-occipital sulci. Image courtesy of Frederick Barkhof and Alzheimer Centre and Image Analysis Centre, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

    백질의 변화에 대한 시각 기반 평가

    백질의 변화를 시각적으로 평가하기 위해서 처음 고안된 Fazeka 척도는 T2 강조 또는 T2 fluid-attenuated inversion recovery 축상 영상을 이용하여 평가하며, 백질 내 고강도 신호의 크기와 위치에 따라서 4단계로 분류한다(그림 4). Fazeka 척도상 1단계는 65세 이상 노년층에서 흔하게 나타나고, 2단계는 70세 미만에서 나타날 때 병적인 상태로 간주하며, 3단계는 연령과 관계없이 병적인 상태로 간주한다.

    Fig. 4
    Transaxial brain images of Fazeka scale for rating of white matter hyperintensities. Image courtesy of Hyun Kook Lim, Department of Psychiatry, Yeouido St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea. Fazeka 0 : No white matter hyperintensity, Fazeka 1 : Punctate lesions in the deep white matter with a maximum diameter of 9 mm for a single lesion and of 20 mm for grouped lesions, Fazeka 2 : Early confluent lesions of 10–20 mm single lesions and > 20 mm grouped lesions, in any diameter, and no more than connecting bridges between the individual lesions, Fazeka 3 : Single lesions or confluent areas of hyperintensity of ≥20 mm in any diameter.

    Fazeka 척도를 시행한 군에 대한 추적관찰을 시행한 연구에서 Fazeka 척도 3단계인 군은 1년 이내에 25%가 인지기능과 운동기능의 저하를 보였고, Fazeka 2단계인 군은 15%에서 기능 저하를 보였으며, Fazeka 1단계인 군에서는 9%에서 기능 저하를 보였다.23) 또한 Fazeka 척도를 시행한 뒤 3년 동안 추적관찰을 시행한 다른 연구 결과에 따르면, 초기 평가 시 Fazeka 척도상 높은 단계를 보인 군은 3년의 기간 동안 급속히 진행하는 전반적인 기능 수준의 저하를 보였다.24)

    18F-fludeoxyglucose 양전자 방출 단층촬영

    기능적 뇌 영상 검사인 18F-fludeoxyglucose 양전자 방출 단층촬영(18F-fludeoxyglucose positron emission tomography, 이하 FDG-PET)은 대뇌 신경세포 접합부에서의 포도당 대사 능력을 평가하는 검사로서, 대뇌 혈류와 산소 이용률을 반영한다.25) 따라서 신경세포 접합부의 기능 저하로 인해 인지 기능 저하가 나타나는 퇴행성 뇌 질환에서 유용하게 사용할 수 있다. 대표적인 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병 초기에 MRI나 CT와 같은 구조적 뇌 영상 검사는 퇴행성 변화를 정확하게 반영하지 못하고, 기능적인 변화가 구조적인 변화에 선행한다는 점에서 기능적 뇌 영상 검사는 조기 진단 및 치료에서 임상적인 중요성을 가진다.26) 또한 FDG-PET는 기능적 뇌 영상 검사 중에서도 알츠하이머병에 대한 높은 진단적 정확도와 예후예측도를 보이는 것으로 보고되고 있다. 이와 같은 FDG 추적자는 백질보다 피질에서 더 많이 흡수되며, 피질에서도 특정 영역에서 더 많은 흡수를 보인다. 또한 개개인의 기능적 신경 해부학 특징에 따라 다른 분포 양상을 보일 수 있기 때문에 뇌 영상 결과에 대한 정확한 이해를 필요로 한다.27) 알츠하이머병에서의 FDG-PET 뇌 영상 결과의 정확한 판독 및 해석을 위해서는 정상군에서의 FDG-PET 뇌 영상 결과에 대한 이해가 선행되어야 한다.

    18F-fludeoxyglucose 양전자 방출 단층촬영 영상의 정상 소견

    FDG-PET의 뇌 영상은 시각적으로 평가하기 적합하도록 컬러 척도가 조정이 되어야 한다. 반구간 틈새(inter hemispheric fissure), 후두엽(occipital lobe), 뇌랑(corpus callosum), 띠이랑(cingulate gyrus)의 영역이 시각 기반 평가를 위한 주요 뇌 영역이며, 피질의 볼록면과 기저핵 영역은 붉은 색, 백질은 녹색, 뇌척수액은 푸른색으로 조정되어야 한다(그림 5).

    Fig. 5
    Normal 18F-fludeoxyglucose positron emission tomography scans. Yellow labeled regions display some asymmetry due to normal variations. A : 3 orthogonal scans with crosshairs displaying mutual references of cut location. B : Transaxial and coronal scans representing grey matter structures which guide anatomical orientation. Image courtesy of Herholz, K, Wolfson Molecular Imaging Centre and Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Manchester, UK. IF : Inter hemispheric fissure, CC : Corpus callosum, CG : Cingulate gyrus, OP : Occipital pole, LPFC : Lateral prefrontal cortex, PCN : Precuneus, PCC : Posterior cingulate cortex, TH : Thalamus, PT : Putamen, CD : Caudate nucleus, HG : Heschl's gyrus, TL : Temporal lobe, CBL : Cerebellum, EM : Eye muscle, HP : Hippocampus.

    반구간 틈새는 관상면과 축상면의 좌우 대칭성을 평가할 때 기준 영역으로 사용되지만, 관상면에서 후측 반구간 틈새는 간헐적으로 비대칭을 보이는 경우가 있기 때문에, 관상면에서 좌우 대칭성을 평가할 때에는 전측 반구간 틈새를 사용해야 한다. 또한 시상면의 기울기는 가장 배측(ventral part)의 회백질 경계선과 후두극을 잇는 연결선과 평행하게 설정해야 하고, 이는 전후방 연결부(anterior-posterior commissure)와 평행한 선이다. 또한 뇌 위축이 있을 때에는 반구간 틈새가 확장되기 때문에, 시상면에서 판독 시 피질의 주요 구조물을 확인하기 위해서는 반구간 틈새에서 좌우 편측으로 이동해서 평가를 해야 한다(그림 5).

    축상면 영상은 아래에서 위로 올라가면서 주요 뇌 영역을 평가하는데 용이하다. 전형적으로 높은 활성도를 보이는 영역은 외측 전전두피질(lateral prefrontal cortex), 후측 대상피질(posterior cingulate cortex), 쐐기앞소엽(precuneus), 꼬리핵(caudate), 조가비핵(putamen), 시상핵(thalamic nuclei), 일차성 청각 피질(Heschl's gyrus), 시각 피질(visual cortex)이고, 정상 범위의 해부학적 변이에 의해서 비대칭적 활성도를 보이는 영역은 조가비핵과 측두엽의 기저부이다(그림 5).

    관상면 영상은 좌우 비대칭성을 관찰하기에 용이한 영상면이다. 조가비핵과 측두엽은 기본적으로 대칭성을 보이지만 전술한 바와 같이 정상 범위 내에서 비대칭성을 보이기도 한다. 눈 근육과 중간뇌의 머리쪽 부분도 높은 활성도를 보이는 영역이다. 관상면에서 해마는 피질 영역보다 낮은 활성도를 보이며, 컬러 척도상에서 노란색에서 붉은색으로 접어 드는 정도의 범위(30~40%)를 보인다(그림 5).

    시상면에서 가장 높은 활성도를 보이는 영역은 후측 대상 피질이고, 이 영역은 알츠하이머 치매의 진행 초기부터 저하되는 양상을 보인다. 하지만, 후측 대상피질이 좌우 측면으로 뻗어 있는 영역이 좁고, 인접해 있는 반구간 틈새와 두정엽 백질이 낮은 활성도를 보이기 때문에 시상면에서 후측 대상피질을 관찰할 때 범위 설정에 유의해야 한다. 전측 대상 피질은 후측 대상피질과 미세해부학적 구조의 차이를 보이기 때문에 낮은 활성도를 보인다. 시상면에서 전반적인 방향을 파악하는 데 도움이 되는 뇌 영역은 뇌랑(corpus callosum), 대상 고랑(cingulate sulcus), 두정-후두 고랑(parieto-occipital sulcus), 중심 고랑(central sulcus)이다(그림 6A). 두정-후두고랑은 쐐기앞소엽의 후방 경계에 해당하며, 중심 고랑은 전두엽과 두정엽을 나누는 경계선에 해당한다. 전두엽은 두정엽보다 넓은 면적을 차지하고 있으며, 더 높은 활성도를 가진다. 또한 정상 인지를 가진 고령군에서도 두정엽의 피질 위축과 이로 인한 부분용적효과 때문에 FDG 섭취 정도를 정확하게 평가하기 어렵다.

    Fig. 6
    18F-fludeoxyglucose positron emission tomography scans in the trajectory of Alzheimer's disease. A : Orthogonal scans showing normal high activity of posterior cingulate cortex. B : Orthogonal scans displaying reduced metabolism in right posterior cingulate cortex in mild cognitive impairment patient. C : Transaxial scans representing reduced metabolic activity in parietal and temporal lobes in Alzheimer's disease patient. Image courtesy of Herholz, K, Wolfson Molecular Imaging Centre and Manchester Academic Health Science Centre, University of Manchester, Manchester, UK. CG : Cingulate gyrus, CC : Corpus callosum, ACC : Anterior cingulate cortex, PCC : Posterior cingulate cortex, POS : Parieto-occipital sulci, PCN : Precuneus, LPFC : Lateral prefrontal cortex.

    알츠하이머병에서의 18F-fludeoxyglucose 양전자 방출 단층촬영 영상

    알츠하이머병에서는 모이랑(angular gyrus)을 포함하는 측두-두정 영역, 쐐기앞소엽, 후측 대상피질의 영역에서 유의한 대사 저하가 관찰된다.28) 모이랑, 두정엽의 대사 저하는 축상면에서 쉽게 관찰된다. 하지만 두정엽의 상부에 국한된 대사 저하는 뇌 피질의 위축으로 인해 나타날 수 있는 소견이기 때문에 진단적 가치가 떨어진다. 후측 대상피질의 대사 저하는 알츠하이머병 초기에 나타나는 민감한 표지자이며, 알츠하이머병에 대한 유전적 취약성을 지닌 정상인지를 가진 고령군에서도 경도의 저하가 나타나는 것으로 보고되고 있다.29) 또한 후측 대상피질의 대사 저하는 쐐기앞소엽으로 이어지고, 이는 시상면에서 반구간 틈새 좌우측 주변 영상에서 쉽게 관찰 가능하다(그림 6B, C).

    측두엽 피질의 대사 저하도 빈번히 관찰되는 소견이며, 알츠하이머병이 진행되면서 전두엽의 대사 저하가 관찰된다.30) 알츠하이머병에서의 대사 저하는 일반적으로 양측성으로 나타나지만, 편측성으로 나타나기도 한다. 또한 두정엽과 전두엽의 대사 저하가 광범위하게 나타나는 경우에, 반대측 소뇌에서 기능 해리(diaschisis)로 인한 대사 저하가 관찰된다. 해마와 내측 측두엽의 대사 저하는 정상 고령군에서도 나타나기 때문에 알츠하이머병에 대한 특이성이 떨어지고, 해당 뇌 영역의 크기가 작기 때문에 부분용적효과의 영향을 받기 쉽다. 알츠하이머병에서 해마의 유의한 대사 저하가 보고되기도 하지만, FDG-PET에서 해마의 대사 저하를 관찰하는 것보다 구조 뇌 영상에서 해마의 위축을 관찰하여 알츠하이머병을 감별하는 것이 더 정확하다.31)

    임상연구 결과

    알츠하이머병을 정상군과 감별하는 FDG-PET의 진단 정확도는 높은 민감도(99%)와 특이도(98%)를 나타내었으며,32) 조직 병리학적으로 확진된 알츠하이머병 환자와 정상군을 94%의 민감도와 73%의 특이도로 구별하였다.33) 또한 알츠하이머병 환자에서 FDG의 섭취 정도와 간이정신상태검사 점수 변화 사이에 유의한 상관 관계를 보이는 것으로 보고 되었다.28)

    FDG-PET를 이용한 알츠하이머병 예후 예측에 대한 연구도 다수 시행되었다. 20명의 경도인지장애 환자를 3년간 추적 관찰한 연구에 따르면, 좌측 측두-두정 영역의 활성도 변화와 시공간 인지기능검사 결과 변화를 함께 적용할 경우 90%의 정확도로 알츠하이머병으로의 전환을 예측하였다.34) 또한 우측 측두-두정엽, 하부 두정엽, 내측 측두엽 피질의 활성도 저하가 알츠하이머병으로의 전환을 예측한다는 결과도 보고된 바 있다.35, 36) 또한 FDG-PET 결과를 다른 생체 표지자와 병합하여 적용할 경우 알츠하이머병으로의 전환을 보다 정확하게 예측하였다. 알츠하이머병의 고위험 유전자인 APOE ε4가 양성이면서 FDG-PET의 대사 저하가 동반되는 경우 알츠하이머병으로의 조기 전환을 높은 특이도(100%)로 예측하였다.37)

    루이체 치매(Lewy body dementia)의 FDG-PET 소견은 전반적으로 알츠하이머병과 비슷한 대사 저하 패턴을 보이지만, 후측 대상피질의 대사 저하가 관찰되지 않고, 후두엽 피질에서 유의한 대사 저하를 보인다.38) 이 소견은 알츠하이머병과 루이체 치매를 90%의 민감도와 80%의 특이도로 구별하였다.38) 또한 FDG-PET는 알츠하이머병과 전두측두 치매를 임상적 진단보다 높은 정확도(89.6%)로 구분하였다.39)

    아밀로이드 양전자 방출 단층촬영

    아밀로이드 베타 단백질은 알츠하이머병의 임상 증상이 나타나기 15~20년 전부터 침착되고, 뇌의 퇴행성 변화를 촉진하기 때문에 알츠하이머병의 치료 및 질환 경과 수정의 주요 목표가 된다. 인지기능이 정상인 고령군의 1/3에서 아밀로이드 베타 단백질의 축적이 보고되고 있고,40, 41) 아밀로이드 베타 단백질이 침착된 경우 시간 경과에 따라 인지 저하가 촉진되고, 알츠하이머병 전환의 위험성을 높이는 것으로 보고되었다.42, 43) 최근 분자 영상학의 발전은 양전자 방출 단층촬영을 통해 아밀로이드 베타 단백질의 침착을 생체 내에서 발견하는 것을 가능하게 하였다. 아밀로이드 PET에 사용된 최초의 방사성 추적자인 11C-Pittsburgh Compound B(이하 11C-PIB)는 thioflavin T의 방사능 유사체로 뇌혈관 장벽을 즉시 통과하여 비수용성 아밀로이드 섬유체인 아밀로이드 베타 40과 42로 구성되어 있는 아밀로이드반(amyloid plaque)에 높은 친화도로 부착된다.44) 하지만, 11C-PIB는 반감기가 20분 가량 밖에 되지 않기 때문에, 현장에서 제작 및 투여가 가능하도록 사이클로트론을 운영하는 진료기관에서만 사용할 수 있는 제한점을 가지고 있다. 하지만 플루오르 계열(18F) 동위원소로 구성된 방사능 추적자는 반감기가 110분이기 때문에 이런 한계점을 보완하면서도 11C-PIB와 유사한 정도의 진단 정확도를 보이는 것으로 보고되고 있다.45, 46) 전 세계적으로 18F-AV-45(18F-florbetapir ; Amyvid™ ; Lilly, Indianapolis, IN, USA), 18F-BAY94-9172(18F-florbetaben ; Neuraceq™ ; Piramal Pharma Inc., Boston, MA, USA), 18F-3′-F-PIB(18F-flutemetamol ; Vizamyl™ ; GE healthcare, Little Chalfont, England, UK)의 세 가지 종류의 플루오르계열 방사능 추적자가 승인을 받았으며, 이들 방사능 추적자는 11C-PIB보다 백질에서 더 강한 흡수를 보이고, 회색질에서는 약한 흡수를 보인다.47, 48) 또한 18F-flutemetamol는 컬러 기반 판독이 가능한 장점을 지니고 있다. 본 종설에서는 국내에서 사용 가능한 아밀로이드 방사능 추적자인 18F-flutemetamol과 18F-florbetaben에 대해서 시각 기반 정성적 평가 위주로 살펴볼 것이다.

    18F-flutemetamol

    18F-flutemetamol의 시각 기반 정성적 평가에서는 전두엽, 후측 대상피질과 쐐기앞소엽, 외측 측두엽, 두정엽, 선조체의 5가지 관심 영역을 평가한다. 정상 스캔에서 18F-flutemetamol은 백질, 교뇌, 시상, 소뇌에서 강한 흡수를 보이고, 백질의 강한 흡수와 피질의 약한 흡수가 대비되어 백질 패턴(sulcal/gyral white matter pattern)이 형성되며, 백질에서 피질로 갈수록 컬러 강도가 붉은색에서 녹색을 거쳐 푸른색으로 변하는 완만한 강도 경사를 보인다.

    전두엽의 정상 스캔에서는 피질 영역이 푸른색 또는 녹색의 컬러 척도로 관찰된다. 뇌 위축으로 인한 영향을 최소화하기 위해서 전두극(frontal pole) 근처에서 관찰하는 것이 정확하다. 전두엽의 양성 스캔에서는 축상면에서 백질 패턴이 사라지고, 피질이 붉은색으로 보여 백질에서 피질방향으로 관찰하였을 때 녹색을 거치지 않고 붉은색에서 갑자기 푸른색으로 바뀌는 급격한 강도 경사가 나타난다. 시상면은 교뇌와 소뇌의 백질이 연결되지 않는 범위 내에서 관찰을 해야 하며, 축상면과 마찬가지로 전두극 위치에서 관찰하였을 때 백질 패턴이 관찰되지 않고 붉은색의 컬러 척도로 관찰된다(그림 7A).

    Fig. 7
    Normal and positive 18F-flutemetamol scans in regions of interest. A : Frontal lobe. B : Posterior cingulate cortex and precuneus. C : Lateral temporal lobe. D : Parietal lobe. E : Striatum. Image courtesy of Hyun Kook Lim, Department of Psychiatry, Yeouido St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.

    후측 대상피질과 쐐기앞소엽의 정상 스캔은 시상면에서 관찰하였을 때 뇌량의 후측과 백질의 연결 부위 위쪽에서 50% 이하의 강도인 푸른색 컬러 척도로 관찰되고, 관상면에서 관찰하였을 때에는 십자가 모양의 푸른색 컬러 척도로 관찰된다. 시상면에서 관찰되는 양성 스캔은 뇌량의 후측과 백질이 만나는 지점에서 높은 강도의 흡수를 보이고, 관상면에서 관찰되는 양성 스캔은 좌우 반구 사이의 틈새가 높은 강도의 흡수로 채워져 있다(그림 7B).

    외측 측두엽(lateral temporal lobe)은 교뇌(pons)와 시상(thalamus) 사이의 높이에 위치하는 축상면 영상에서 관찰되며, 정상 스캔에서 완만한 강도 경사로 관찰된다. 시상면 영상상 측두극(temporal pole)에서 뇌량의 후측을 관찰하면, 시상면과 연동된 관상면에서 실비우스 열(Sylvian fissure)이 닫히는 것을 관찰할 수 있다. 전두극에서 이 지점까지 이르는 관상면 영상에서 외측 측두엽을 관찰할 수 있으며, 정상 스캔에서는 백질 패턴이 관찰된다. 축상면에서 관찰되는 양성 스캔은 외측 측두엽에서 백질 패턴이 사라지면서 급격한 강도 경사가 관찰되고, 관상면에서 관찰되는 양성 스캔도 백질 패턴이 사라지면서 급격한 강도 경사가 형성되는 것이 관찰된다(그림 7C).

    축상면에서 두정엽은 실비우스 열 후측에서 관찰되며, 정상 스캔은 백질 패턴과 완만한 강도 경사이다. 두정엽은 관상면에서 교뇌 앞부분에서 소뇌의 뒷부분 사이의 위치에서 실비우스 열 위쪽으로 관찰된다. 또한 두정엽 상부는 위축에 취약하여 교란요인이 될 수 있기 때문에 두정엽 하부를 관찰하는 것이 정확하다. 두정엽에서의 정상 스캔은 백질 패턴과 컬러 척도의 완만한 강도 경사이다. 축상면과 관상면에서 관찰되는 양성 스캔은 백질 패턴의 소실과 80% 이상의 강도가 가장자리까지 이어지며 형성되는 급격한 강도 경사이다(그림 7D).

    축상면에서 선조체는 교뇌의 상단에서 뇌량의 하부 사이의 위치에서 관찰되며, 높은 흡수 강도를 보이는 시상(thalamus)과 전두 백질 영역 사이에서 50% 미만의 낮은 강도를 보이는 것이 정상 스캔이다. 양성 스캔에서 선조체는 60% 이상의 강도를 보이고, 그 결과 시상과 전두엽의 백질 영역이 틈새가 없이 높은 흡수 강도로 이어진다. 시상면에서 정상 스캔의 선조체는 편측 반구의 중간 지점에서 내측(medial) 방향으로 이동하면서 관찰할 때, 강한 흡수를 보이는 시상과 전두엽 백질 영역 사이에서 녹색의 컬러 척도로 관찰된다. 녹색의 컬러 척도로 관찰되는 선조체가 추적자의 강한 흡수로 인해 붉은색으로 표시되면서 시상과 전두엽 백질 영역 사이의 녹색 컬러 척도가 사라지는 것이 양성 스캔이다.

    상술한 바와 같이 평가된 5가지 관심 영역 중 한 영역 이상에서 양성 스캔이 관찰될 때, 종합적으로 아밀로이드 양성 스캔으로 해석한다(그림 7E).

    18F-florbetaben

    18F-florbetaben은 축상면 영상에서 회색 스케일을 이용하여 외측 측두엽, 전두엽, 후측 대상피질과 쐐기앞소엽, 두정엽의 4가지 관심 영역에서 평가된다(그림 8). 시간 기반 평가 시 기준 영역인 소뇌의 회색질과 백질의 경계는 정상 스캔과 양성 스캔 모두에서 관찰되고, 두피와 후측 시상 동굴(posterior sagittal sinus) 또한 정상 스캔과 양성 스캔 모두에서 추적자의 흡수가 관찰된다. 또한 18F-flutemetamol과 마찬가지로 정상 스캔상 백질의 강한 흡수로 인해 백질 패턴이 형성된다.

    Fig. 8
    Normal and positive 18F-florbetaben scans in regions of interest. Cerebellum : Contrast between white matter (arrows) and grey matter is displayed in both normal and positive scans. Extracerebral tracer uptake in scalp and in posterior sagittal sinus (arrowheads) can be seen. Lateral temporal lobes : Positive scan shows smooth appearance of outer border (dashed line) in grey matter. Spiculated appearance of white matter (arrows) represents normal scan. Frontal lobes : Positive scan shows that tracer uptake has plumped appearance due to grey matter signal (dashed line). Spiculated appearance of white matter in frontal lobes (arrows) is seen in negative scan. Posterior cingulate/precuneus : Adjacent to splenium (arrows), region appears as hypointense hole (circle) in normal scan, whereas this hole is absent (circle) in positive scan. Parietal lobes : In positive scan, midline between parietal lobes is thinner. Cortical areas are filled up and show smoother appearance as uptake extends to outer rim. In normal scan, midline between parietal lobes can be easily detected (long arrows); white matter has spiculated appearance (short arrows) with less uptake to outer rim (dashed line). Image courtesy of the Piramal Physicians Training Site for Reading PET Amyloid Imaging. This research was originally published in JNM. John Seibyl et al. Impact of training method on the robustness of the visual assessment of 18F-florbetaben PET scans: results from a Phase-3 Study. J Nucl Med 2016;57:900-906. © by the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Inc.

    외측 측두엽의 양성 스캔은 회색질에서 추적자가 흡수되어 피질 부근의 경계가 부드럽게 이어져 있지만, 정상 스캔에서는 백질 패턴이 관찰된다.

    전두엽의 양성 스캔은 회색질에서 추적자가 흡수되어 피질 부근의 경계가 부드럽게 이어져 있지만, 정상 스캔은 백질 패턴이 관찰된다. 후측 대상피질과 쐐기앞소엽의 정상 스캔에서는 뇌량팽대(splenium) 근처에서 약한 흡수 강도의 구멍으로 관찰되지만, 양성 스캔에서는 구멍이 관찰되지 않는다. 두정엽의 양성 스캔에서는 양측 두정엽 사이의 중간선이 얇게 관찰되지만, 정상 스캔에서는 중간선이 뚜렷하게 관찰된다. 또한 양성 스캔은 두정엽 회색질에서 추적자가 흡수되어 피질 부근의 경계가 부드럽게 이어져 있지만, 정상 스캔은 백질 패턴이 관찰된다. 상술한 시각 기반 평가 방식을 기반으로 하여 각 영역에서의 방사능 추적자의 흡수 정도를 Regional Cortical Tracer Uptake(이하 RCTU)라는 척도로 평가하고, 각 영역에서의 RCTU 점수에 기반한 Brain Amyloid Plaque Load라는 척도를 이용하여 최종 평가를 한다(표 2).

    Table 2
    Visual assessment method for 18F-florbetaben scans

    임상 연구 결과

    임종을 앞둔 환자 176명에서 아밀로이드 PET을 시행한 뒤 사후 조직병리검사 결과와 비교한 연구에 따르면, 86%의 민감도와 92%의 특이도를 나타내었다.49) 또한 연령이 증가함에 따라 아밀로이드 방사능 추적자 흡수의 정도가 유의하게 증가하고, 시각 기반 정성적 평가와 정량적 평가 사이에 유의한 연관성을 보였다.50)

    아밀로이드 PET에 대한 3상 연구에서는 알츠하이머병, 다른 원인에 의한 치매, 인지기능 정상군과 같이 다양한 범위의 인지기능 장애에 대해서 높은 진단 정확도를 나타내었고, 시각 기반 평가 결과는 조직병리검사 기반 평가 결과와 비교하여 높은 민감도(98%)와 특이도(89%)를 보였다.51)

    알츠하이머병과 다른 원인에 인한 치매를 감별하는 진단 정확도를 살펴본 연구에 따르면, 전두측두 치매를 89%의 민감도와 83%의 특이도로 감별하였으나,52) 루이체 치매는 알츠하이머병과 유사한 분포를 보여 유의하게 감별하지 못하였다.53)

    알츠하이머병의 예후 예측에 대한 연구에 따르면 아밀로이드 PET 검사 결과 양성인 경도인지장애 환자를 2년 동안 추적 관찰하였을 때, 음성인 경도인지장애 환자와 비교하여 알츠하이머병으로 전환되는 비율이 유의하게 높았다(50% vs. 19%).54) 또한 경도인지장애 환자를 10년간 추적 관찰한 연구에 따르면, 아밀로이드 침착의 정도는 언어성 기억의 저하 정도와 유의한 연관성을 보였으며,55) 아밀로이드 침착이 동반된 환자는 동반되지 않은 환자보다 더 낮은 삽화성 기억 점수를 나타내었다.56)

    결론

    다양한 구조/기능 뇌 영상 기술의 발달은 알츠하이머병의 정확한 진단을 가능하게 하고, 중증도와 경과를 판단하여 적절한 치료를 시행할 수 있도록 한다. 또한 이와 같은 구조 및 기능 뇌 영상 검사는 높은 진단 정확도와 검사자 간 일치도를 보였다. 특히 시각 기반 정성적 평가는 검사자의 숙련도가 높아질수록 민감도, 특이도 및 검사자 간 일치도가 높아지기 때문에 이에 대한 정확한 이해와 훈련이 필요하다. 뿐만 아니라 뇌 영상 검사를 통해 임상 증상이 나타나기 전 뇌내 구조/기능적인 변화를 확인하고, 이를 임상 데이터와 함께 분석함으로써 알츠하이머병의 기전에 대한 연구에 활용할 수 있다. 임상 진료와 후속 연구의 질적 향상을 도모하기 위해 알츠하이머병 환자에서 구조/기능 뇌 영상 검사를 이용한 대규모, 전향적 연구를 시행하여 진단 정확도의 추가적인 향상과 뇌 영상 검사의 정밀화가 필요하다.

    Notes

    Conflicts of Interest:The authors have no financial conflicts of interest.

    Acknowledgments

    This research was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) funded by the Ministry of Science, ICT & Future Planning (NRF-2015R1C1A1A02036578).

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    MeSH Terms
    Alzheimer Disease*
    Atrophy
    Brain*
    Cognition Disorders
    Diagnosis, Differential
    Functional Neuroimaging
    Humans
    Magnetic Resonance Imaging
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    Positron-Emission Tomography
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