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Introducción
Vancomicina es considerada el antimicrobiano de primera línea en infecciones graves causadas por especies grampositivas sensibles, pero su pobre concentración tisular y su potencial nefrotoxicidad, y el requerir el monitoreo de su dosis para llegar a concentraciones terapéuticas han planteado la necesidad de otras alternativas de tratamiento1,2.
A su vez, daptomicina es un antimicrobiano lipopéptido semisintético, concentración dependiente. Tiene actividad bactericida y ha demostrado ser un tratamiento eficaz y bien tolerado, especialmente en adultos con infecciones graves de piel y tejidos blandos incluyendo aquellas causadas por Staphylococcus aureus, independientemente de la susceptibilidad a meticilina1,3. Está aprobada en adultos por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de América y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) para su uso en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos y en endocarditis infecciosa derecha. A partir del año 2017 fue aprobada para su uso en pediatría.
Teniendo en cuenta su administración una vez al día, el tiempo de infusión corto y un buen perfil de seguridad, daptomicina, podría ser una opción de tratamiento en niños, a pesar de la escasa experiencia descrita en estudios retrospectivos y reportes de casos1–4.
Material y Métodos
Estudio, retrospectivo, de historias clínicas de niños hospitalizados que recibieron daptomicina desde el 1 de enero de 2013 al 1 de febrero de 2019.
Criterios de inclusión
Pacientes mayores de un mes y bajo 18 años de edad, que recibieron al menos una dosis de daptomicina para el tratamiento de infecciones microbiológicamente documentadas por microorganismos grampositivos sensibles al fármaco.
Criterios de exclusión
Compromiso pulmonar.
El registro de los pacientes se obtuvo de la farmacia del hospital.
Definiciones
Fracaso de tratamiento inicial con vancomicina: Hemocultivos persistentemente positivos luego de siete días de tratamiento con concentraciones plasmáticas adecuadas de vancomicina.
Toxicidad e intolerancia a vancomicina: Presencia de nefrotoxicidad, rash intenso u otro efecto adverso que no permitiera continuar con su uso.
Respuesta favorable con daptomicina: Mejoría clínica y /o microbiológica con negativización de cultivos positivos.
Para el análisis de seguridad se incluyó al monitoreo convencional del paciente y la medición semanal de creatina-fosfo-cinasa (sigla en inglés: CPK).
Resultados
Se incluyeron 28 pacientes. La mediana de edad de los pacientes fue de 45,5 meses (RIC 12-117 meses); 16 (57%) pacientes eran de sexo masculino.
Dieciocho pacientes (64%) tenían enfermedades subyacentes.
Las infecciones tratadas con daptomicina fueron: endocarditis (n: 9 pacientes, 32%), sepsis de la comunidad (n: 4 pacientes, 14%), bacteriemia (n: 7 pacientes, 25%) (3 de ellas asociadas a catéter), osteomielitis (n: 3 pacientes, 11%), peritonitis asociada a diálisis (n: 3 pacientes, 11%) y tromboflebitis supurada (n: 2 pacientes, 7%).
Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) fue el microorganismo más frecuente (n: 18 pacientes, 64%), seguido de Staphylococcus coagulasa negativa resistente a meticilina (n: seis pacientes, 21%) Enterococcus spp resistente a vancomicina (n: tres pacientes, 11%) y S. aureus sensible a meticilina (n: un paciente, 4%).
Daptomicina se utilizó como terapia de segunda línea en todos los pacientes. Las razones más comunes para la indicación de daptomicina fueron el fracaso del tratamiento inicial (n: 17 pacientes, 61%), y la toxicidad o intolerancia a vancomicina (n: 11 pacientes, 39%). El uso de antimicrobianos concomitantes se informó en 19 pacientes (68%), siendo clindamicina, vancomicina y cotrimoxazol los fármacos utilizadas en esos casos.
Nueve pacientes recibieron daptomicina como monoterapia.
La dosis más frecuentemente indicada fue de 10 mg/kg/día (r: 6-12 mg/kg/día).
La duración media de la terapia con daptomicina fue de 19 días (RIC 95% 7-42 días). Cuatro pacientes con endocarditis completaron el tratamiento en forma ambulatoria.
Se observó una respuesta favorable en 22 pacientes (78,5%) y seis murieron por causas no relacionadas con el antimicrobiano. Se observaron eventos adversos en tres pacientes (11%): dos elevaciones de CPK y una erupción cutánea grave. En todos los casos, se suspendió el medicamento con resolución favorable, sin recaídas ni recurrencias (Tablas 1 y 2).
Tabla 1 Tipo de infecciones y microorganismos causales
| Tipo de infección | n (%) | Etiología |
|---|---|---|
| Endocarditis | 9 (32%) | 6 SARM, 2 SCN y 1 SASM |
| Sepsis de la comunidad | 4 (14%) | 4 SARM |
| Bacteriemia | 7 (25%) | 3 SARM-3 SCN- 1 ERV |
| Osteomielitis | 3 (10%) | 3 SARM |
| Peritonitis asociada a diálisis | 3 (10%) | 2 ERV y 1 SCN |
| Tromboflebitis supurativa | 2 (7%) | 2 SARM |
SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina; SAMS: Staphylococcus aureus sensible a meticilina SCN: Staphylococcus coagulasa negativa; ERV: Enterococcus spp resistente a vancomicina.
Discusión
Si bien vancomicina ha sido considerada el antimicrobiano de elección en infecciones graves por cocáceas grampositivas, daptomicina podría ser una opción para infecciones graves por especies grampositivas donde la resistencia emergente a vancomicina, su intolerancia o el fracaso de los tratamientos convencionales dejan pocas alternativas terapéuticas5–10.
Las guías de Infectious Diseases Society of America (IDSA) sugieren el uso de daptomicina como agente alternativo en el manejo de infecciones por SARM11. El fármaco ha sido estudiado con mayor énfasis en infecciones graves de piel y tejidos blandos y en pacientes adultos6,8–10. En pediatría fue utilizada también mayoritariamente en pacientes con infecciones graves de piel y tejidos blandos1–4.
En este estudio, la mayor utilización fue en focos endovasculares en que los pacientes persistían con hemocultivos positivos, a pesar de dosificaciones adecuadas, o eran intolerantes a vancomicina.
Las guías IDSA11 recomiendan considerar dosis altas de daptomicina en pacientes con bacteriemia persistente por SARM. En otras publicaciones también se sugieren dosis altas en casos de endocarditis, bacteriemia e infecciones osteo-articulares, lo que concuerda con las dosis que debieron ser utilizadas en nuestra experiencia; en algunos pacientes se utilizaron dosis mayores a 10 mg/kg/día.
Coincidente con otros estudios y con ensayos clínicos en pediatría1–4, se observó que un alto porcentaje de los pacientes tuvo una evolución favorable, con resolución clínica y microbiológica de la infección.
Si bien en una publicación5 se describe el uso de daptomicina en neumonía, en nuestro caso la presencia de foco pulmonar fue un criterio de exclusión, ya que este fármaco es inhibido por el surfactante pulmonar, provocando el fallo clínico subsecuente.
Dada la posibilidad de administrar daptomicina una vez por día, completamos el tratamiento en forma ambulatoria en pacientes cuidadosamente seleccionados, lo que favoreció el confort y la externalización precoz, a pesar de no encontrar prescripciones de esta modalidad en la literatura médica consultada.
Con respecto a los efectos adversos de daptomicina, el aumento de CPK ha sido notificado en pacientes adultos y niños y ha sido infrecuente la suspensión del fármaco por este motivo, tal como fue en nuestra serie2–4.
Las concentraciones plasmáticas de CPK deben controlarse semanalmente o, con mayor frecuencia, en pacientes con mialgias, miopatías o insuficiencia renal concomitante, o cuando se administran conjuntamente con fármacos asociados con el incremento de CPK13.
Algunas limitaciones en nuestro análisis son inherentes al diseño retrospectivo, el tratarse de un solo centro de alta complejidad, y no haberse realizado un estudio randomizado. Otra limitante es que la mayoría de los pacientes recibiera antimicrobianos concomitantes; por lo tanto, no se puede atribuir el éxito del tratamiento exclusivamente a daptomicina.
