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La displasia fibrosa/síndrome de McCune-Albright (DF/SMA) (OMIM 174800) es una patología de causa genética y se define como la combinación de DF y una o más características extraesqueléticas, o la presencia de dos o más características extraesqueléticas, entre ellas alteraciones endocrinas1,2. La DF/SMA tiene una prevalencia estimada en 1/100.000 a 1/1.000.0003 y es causada por una mutación somática activante de GNAS, sus variantes patogénicas más frecuentes son p.Arg201His y p.Arg201Cys4.
La prevalencia de la displasia fibrosa ósea (DF) es de 98%, pudiendo afectar la región craneofacial (CF), el esqueleto apendicular, axial, o ambos. Clínicamente, se puede manifestar por fracturas, deformidades y dolores óseos5. Estos pacientes pueden cursar, además, con un exceso en la producción de factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), proporcional a la gravedad y magnitud del compromiso esquelético5,6.
Endocrinopatías como pubertad precoz periférica (PPP), resultado de quistes ováricos recurrentes productores de estrógenos, afectan a 50% de las mujeres5 y puede producir telarquia, sangrado vaginal y avance de la edad ósea con compromiso de la talla final7. Otras afecciones endocrinas son hipertiroidismo8, exceso de hormona de crecimiento (GH)9 e hipercortisolismo10.
El objetivo de este trabajo es describir el espectro clínico, el estudio radiológico y genético y seguimiento de pacientes con DF/SMA controlados en un centro académico.
Material y Método
Se realizó un estudio retrospectivo en el que se recopilaron los datos clínicos de pacientes con diagnóstico de DF/SMA en control en la Red de Salud UC/Christus de la Pontificia Universidad Católica de Chile entre los años 2014 y 2021, a través de la revisión de su ficha clínica.
Los pacientes debían cumplir con los criterios diagnóstico recomendados tipo a o b para DF/SMA7.
Presentar dos o más características clínicas típicas: Máculas cutáneas color café con leche de bordes dentados e irregulares, respetando línea media, DF, PPP, lesiones testiculares (hiperplasia de células de Leydig y/o Sertoli), enfermedad tiroidea (lesiones tiroideas sólidas o sólido - quísticas o hipertiroidismo), exceso de hormona de crecimiento, pérdida de fosfato urinario mediada por FGF23 o hipercortisolismo neonatal.
Displasia fibrosa monostótica con identificación de una variante patogénica activante somática de GNAS.
El protocolo fue aprobado por el Comité Ético Científico de Ciencias de la Salud UC, Pontificia Universidad Católica de Chile (ID: 210927001).
Resultados
Se identificaron 12 pacientes con diagnóstico de DF/SMA, 11 mujeres (92%), edad promedio de diagnóstico 4,9 años (5,5 DE) con una mediana de tiempo entre la primera manifestación y el diagnóstico de 0,2 años (rango: 0 - 5,6 años). Al momento de la revisión, la edad al último control médico era de 18 años (10,3 DE) (Tabla 1).
Tabla 1 Características clínicas de pacientes DF/SMA
| Paciente | Sexo | Edad diagnóstica (años) | Edad actual (años) | Primera manifestación | Manchas cafés con leche | FD | Otra manifestación | Tejido de estudio genético | Resultado estudio genético | Variante detectada |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| #1 | F | 0,8 | 5,8 | PPP | Si | Si | No | No | -- | -- |
| #2 | F | 4,7 | 12,1 | Hipertiroidismo | Si | Si | PPP a | Si, Tiroides | Positivob | p.Arg201His |
| #3 | F | 7 | 24,8 | PPPa | No | No | No | Si, Leucocitos | Positivo | p.Arg201His |
| #4 | F | 9 | 14,6 | PPP | No | Si | No | No | -- | |
| #5 | F | 1,3 | 18,8 | PPPa | Si | No | No | Si, Leucocitos | Positivo | NE |
| #6 | M | 1 | 5,5 | FDc | Si | Si | Hipertiroidismo | No | -- | -- |
| #7 | F | 1 | 39,3 | PPPa | Si | Si | No | No | -- | -- |
| #8 | F | 18 | 19,2 | FD | Si | Si | No | No | -- | -- |
| #9 | F | 3 | 25,8 | PPP | Si | NE | Tumor de la Teca Nódulo tiroideo | Si, Leucocitos | Positivo | p.Arg201His |
| #10 | F | 11,2 | 14,4 | FD | Si | Si | No | No | -- | -- |
| #11 | F | 1 | 7,4 | PPPa | No | Si | No | No | -- | -- |
| #12 | F | 0,3 | 28,8 | PPPa | Si | Si | No | No | -- | -- |
F Femenino, M Masculino, PPP pubertad precoz periférica, DF Displasia fibrosa, NE No especificado.
aEvolución con pubertad precoz central secundaria.
bEstudio en leucocitos: negativo.
cHallazgo en tomografía de cavidades paranasales.
La manifestación clínica más frecuente que llevó al diagnóstico de DF/SMA fue la PPP (67%). En 5 (63%) se contaba con el registro del primer signo clínico que fue telarquia y sangrado genital en 4 y 1 de ellas, respectivamente. Nueve pacientes de esta serie (75%) presentaron PPP, cuya edad al diagnóstico fue 2,2 años (1,9 DE). De ellas, cinco recibieron tratamiento farmacológico: letrozol (56%) (#1, #2, #11), tamoxifeno (22%) (#5, #11) y testolactona (11%) (#12), todas estas pacientes evolucionaron con pubertad precoz central, excepto #1.
La DF fue la primera manifestación de DF/ SMA en el 25% de la serie. Dos pacientes (#10, #8) por estudio radiográfico posterior a una fractura y otro (#6) como hallazgo en estudio tomográfico por motivo no especificado. En 9 pacientes (75%) de la serie se diagnosticaron lesiones óseas tipo DF a la edad de 7,9 años (4,7 DE), uno de ellos monostótica y el resto poliostótica (Tabla 2). Diez pacientes contaban con cintigrama óseo, el que fue realizado por primera vez a la edad de 10,1 años (rango: 2 - 38). El 78%, 78% y 56% presentaron compromiso CF, apendicular y axial, respectivamente. Las localizaciones CF más frecuentes fueron los huesos esfenoides (71%), temporal (57%) y maxilar (43%) (Figuras 1 y 2), y ninguno de ellos presentó déficit auditivo ni oftalmológico. Los sitios de ubicación apendiculares más frecuentes fueron fémur (100%), tibia (100%), peroné (43%) y húmero (43%) (Figura 3). Ningún paciente con DF ha evolucionado con hipofosfatemia. El 44% ha presentado dolor relacionado con la DF, uno recibió bisfosfonatos (alendronato y zoledronato), con lo cual no mejoró el dolor. Cinco de siete pacientes con compromiso apendicular (#1, #6, #7, #8, #12) presentaron fracturas de extremidades asociado a traumatismos de mínima energía. Las pacientes #7 y #8 requirieron resolución quirúrgica, clavo endomedular y prótesis de cadera, respectivamente.
Tabla 2 Características clínicas de la displasia fibrosa ósea en los pacientes DF/SMA
| Paciente | Edad diagnóstica (años) | Monostótica o poliostótica | Localización | Dolor | Compromiso funcional | Fractura | Uso de bifosfonatos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| #1 | 3,8 | Poliostóticaa | CF, apendicular, axial | No | No | Si | No |
| #2 | 4,8 | Poliostóticab | CF, axial | No | No | No | No |
| #4 | 9 | Poliostótica | CF, apendicular | Si | No | No | No |
| #6 | 1 | Poliostótica | CF, apendicular, axial | NE | No | Si | No |
| #7 | 12 | Poliostótica | CF, apendicular | Si | Claudicación | Si | Sic |
| #8 | 15 | Poliostótica | Apendicular | Si | Claudicación | Si | Nod |
| #10 | 11,2 | Monostótica | CF | NE | No | No | No |
| #11 | 6,3 | Poliostótica | Apendicular, axial | NE | No | No | No |
| #12 | NE | Poliostótica | CF, apendicular, axial | Si | No | Si | No |
CF Cráneo facial, NE No especificado.
aCintigrafía ósea a los 2 años normal.
bSe realizó un segundo cintigrama a los 11 años en el que evidencia mayor extensión de el compromiso esquelético CF conocido, además de nuevas lesiones CF y costales.
cÁcido alendrónico y ácido zoledrónico.
dCon plan de iniciar ácido zoledrónico.
Figura 2 Imágenes paciente # 1. A: Radiografía cráneo, lesiones esclerótica en seno maxilar y esfenoides izq. B,C: TC cráneo, focos de FD en etmoidal, maxilar, ala mayor del esfenoides y hueso temporal izquierdos.
Nueve pacientes (75%) presentaron manchas café con leche.
Tres pacientes presentaron alteraciones tiroideas. Dos de ellos hipertiroidismo diagnosticado a la edad de 2,2 años (0,8 DE), en el paciente #2 fue la primera manifestación de DF/SMA. Ambos pacientes recibieron tratamiento con tiamazol, sin resolución definitiva del cuadro. Posteriormente, la paciente #2 se sometió a tiroidectomía y el paciente #7 se encontraba a la espera de cirugía. Si bien la paciente #9 se encontraba eutiroidea, en el estudio ecográfico se pesquisó un nódulo tiroideo con alto riesgo de malignidad ecográfica: nódulo sólido, hipoecogénico, parcialmente definido con focos hiperecogénicos (Figura 4), pendiente biopsia.
Figura 4 Ecografía tiroides, paciente #9 : nódulos tiroideos de alto riesgo de malignidad ecográfica, nódulo sólido, hipoecogénico, parcialmente definido con focos hiperecogénicos.
A pesar de realizar tamizaje anual con velocidad de crecimiento en niños y concentraciones de IGF1, ningún paciente ha presentado exceso de GH.
Respecto a otras manifestaciones extraesqueléticas poco frecuentes, como alteraciones hepáticas, pancreáticas y gastrointestinales, es importante mencionar que solo un paciente contaba con evaluación imagenológica dirigida con resonancia magnética abdominal y endoscopía digestiva (#4) y otro solo endoscopía digestiva (#12) como seguimiento de DF/SMA que resultaron sin alteraciones. Ninguno presentaba historia consignada en la ficha de colestasia, hepatitis, pancreatitis ni pólipos gastrointestinales.
En 4 pacientes se realizó estudio genético con PCR alelo específica (cuatro en leucocitos en sangre periférica, 1 en tejido tiroideo en que previamente una muestra de leucocitos no había reportado una variante patogénica) que mostró una variante patogénica en GNAS (p.Arg201His en 3 de ellos, en el otro no se especificó).
Discusión
En la presente serie de casos revisamos las características clínicas de 12 pacientes controlados en un centro académico nacional. Esta serie refleja que se debe tener una alta sospecha diagnóstica de DF/SMA, teniendo presente la variabilidad en la presentación clínica, y que, además, existe heterogeneidad en el seguimiento de las condiciones asociadas.
Destaca el bajo porcentaje de hombres en este grupo, muy dispar a lo descrito en la casuística del National Institutes of Health de los Estados Unidos de Norteamérica, publicada en 2010, donde 41% de los pacientes eran de sexo masculino5, lo que sugiere una menor sospecha diagnóstica en esta población, probablemente debido a que en este grupo la PPP es poco frecuente, y es esta la que generalmente orienta al diagnóstico etiológico.
Las manifestaciones clínicas principales fueron la PPP (75%), DF (75%) y las manchas café con leche (75%). Estas son las tres características más frecuentes descritas en la literatura y conforman la tríada clásica de esta patología11.
La PPP es una de las características definitorias de este síndrome con variabilidad en su historia natural, presentación en los primeros meses de edad a 6 - 7 años. Estuvo presente en el 82% de las mujeres de la serie, sexo en que es más frecuente esta manifestación5. Generalmente, es el primer signo clínico5, como ocurrió en esta descripción de casos.
El tratamiento de la PPP tiene como objetivo disminuir el avance de la edad ósea, prevenir la aparición de pubertad precoz central y evitar un deterioro de la talla adulta7. Dentro de los medicamentos de primera línea se encuentra el letrozol, que ha demostrado efectos beneficiosos en detener el avance de la maduración ósea y mejorar la estatura final12. Tres pacientes recibieron este fármaco, dos de ellas evolucionaron con pubertad precoz de origen central. Lamentablemente, no contamos con los antecedentes de evolución de edad ósea ni estatura final.
Los quistes ováricos autónomos pueden confundirse con tumores, y es así como un número no despreciable de pacientes con diagnóstico de DF/MAS son sometidas a salpingooforectomía con informe patológico posterior de quistes benignos13. En nuestra serie, una paciente fue sometida a intervención quirúrgica con diagnóstico histológico de tecoma.
La mayoría de los quistes ováricos pueden seguirse de manera segura con ecografías seriadas, porque generalmente disminuirán de tamaño o se resolverán14.
La DF está descrita hasta en 98% de los pacientes con DF/SMA6, en nuestra casuística más de dos tercios de los pacientes son portadores de compromiso esquelético, predominando la forma poliostótica. En nuestra serie, la mayoría presentó compromiso CF y apendicular, similar a lo descrito internacionalmente15. Respecto a la afectación CF, es el compromiso maxilar el más constante16, en nuestra descripción fue el tercero en frecuencia, pero se debe considerar el bajo número de pacientes.
Ninguno de nuestros pacientes, pese a presentar compromiso de la base de cráneo, ha presentado deterioro auditivo ni oftalmológico clínico, pero es relevante considerar que pueden presentar complicaciones e incluso con desenlace fatal, como queda representado en el reporte de caso de un hombre de 30 años portador de DF/ SMA con compromiso CF, quien falleció debido a una hemorragia subaracnoidea secundaria a un aneurisma de la arteria meníngea debido al compromiso esquelético17. Es importante hacer énfasis en que las cirugías profilácticas basadas en signos de compresión imagenólogica sin deterioro clínico no están recomendadas7. Las cirugías de descompresión del nervio óptico en pacientes asintomáticos se asocian con deterioro visual (RR 4,89; IC 95%: 2,26 a 10,59)18.
En la DF con compromiso apendicular existe mayor compromiso de extremidades inferiores15, concordante con nuestra serie.
El cintigrama óseo corporal total se recomienda realizar en los pacientes con diagnóstico de DF/SMA asintomáticos a los 5 años, donde la mayoría de las lesiones clínicamente significativas serán evidentes, evitando los falsos negativos7. En nuestros pacientes destaca la variabilidad de edad a la que se realizó este estudio por primera vez, entre los 2 y los 38 años. Destaca la paciente #1 que contaba con cintigrama normal a la edad de dos años, pero a los 3,8 años recibe el diagnóstico de DF con estudio radiológico por asimetría facial. La paciente #2 repite el estudio cintigráfico a los 11 años, evidenciándose mayor extensión de las lesiones. Esto es concordante con lo descrito en la literatura, ya que las lesiones pueden progresar. Se describe que el 50% de las lesiones óseas totales serán detectadas a los 5,7 años y el 90% a los 15 años, pero destaca la localización CF en la que un 90% del compromiso estará establecido a los 3,4 años19.
El dolor en la DF es significativamente más frecuente en adultos (81%) que en población pediátrica (49%)15. En nuestra serie, 4 pacientes (44,4%), 3 adultos y un niño, lo presentaron. El paciente #7 usó alendronato y ácido zoledrónico para su manejo sin respuesta. Estudios observacionales han demostrado una disminución del dolor con el uso de bifosfonatos, sin embargo, estos no fueron controlados ni utilizaron escalas validadas para evaluación del dolor20. En un ensayo de dos años, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se usó alendronato, no se observó una disminución significativa del dolor posterior a su uso21. Adicionalmente, los bisfosfonatos no modifican la progresión natural de la enfermedad en términos de detención de su progresión o disminución de las lesiones22.
En DF/SMA existe una alteración en el procesamiento de FGF23, aumentando sus niveles séricos de manera proporcional al aumento de compromiso óseo, relacionándose la hipofosfatemia e hiperfosfaturia con la carga esquelética de la enfermedad5,6. En nuestra serie, ningún paciente presentó bajas concentraciones plasmáticas de fósforo, pero las pérdidas renales de fósforo no fueron consignadas.
Casi un tercio de los pacientes con DF/SMA presentan hipertiroidismo. El compromiso tiroideo es la segunda endocrinopatía más frecuente y muchas veces puede permanecer clínicamente silente5,8. En nuestra serie, 3/12 pacientes presentaban alguna alteración tiroidea: hipertiroidismo y nódulo tiroideo. Respecto al tratamiento, se describe en la literatura una buena respuesta del hipertiroidismo a tionamidas, pero suele ser la cirugía el tratamiento definitivo5, como ocurrió en el paciente #2 y como está planificado en el paciente #6. En un número seleccionado de pacientes con diagnóstico histológico de DF/SMA se ha reportado una mayor incidencia de cáncer de tiroides23, por lo que hasta que esta data no se confirme se recomienda evitar el uso de I131.
En los pacientes DF/SMA destaca la presencia de tumores en los que se ha comprobado la variante patogénica en GNAS (tiroides, mama, hueso y testículo)5. Respecto a este punto, la paciente #9 presentó un tumor de la teca, pero sin estudio de GNAS y actualmente se encuentra en estudio por sospecha de malignidad en un nódulo tiroideo.
Se describen hallazgos poco comunes en los pacientes con DF/SMA, como alteraciones gastrointestinales (hepatitis, adenomas hepáticos, pancreatitis, neoplasias mucinosas papilares intraductales, reflujo y pólipos gastrointestinales)7,24,25. En nuestra serie no encontramos este tipo de complicaciones, pero cabe mencionar que en la mayoría de los pacientes no se especificaba el seguimiento gastroenterológico buscando de manera activa morbilidad relacionada. Se recomienda realizar estudio de imágenes en pacientes asintomáticos desde el punto de vista gastrointestinal24,25.
Todos los pacientes presentaban, al menos, dos de los hallazgos característicos de DF/SMA, lo que es suficiente para realizar el diagnóstico6. La etiología de este síndrome radica en una mutación somática activante en GNAS, y es importante mencionar que, si bien el estudio en leucocitos periféricos es el de mayor disponibilidad, su porcentaje de positividad disminuye proporcionalmente con el menor número de signos clínicos de DF/SMA. El 48% de los pacientes tendrá un estudio molecular positivo en este tejido si presentan la tríada clásica26. Una serie nacional, publicada en 2001, describe una variante patogénica en leucocitos en 71% de las pacientes con dos o más signos clínicos de DF/SMA27. En nuestra serie, 33,3% tenía estudio genético y en todos resultó positivo, destacando el paciente #2 que presentaba estudio en leucocitos con resultado negativo. Debido al origen postcigótico de la enfermedad, un mismo individuo presentará líneas celulares normales y otras con la variante patogénica11. El estudio molecular no es requisito para realizar el diagnóstico7, en nuestra serie el diagnóstico fue posible solo con las características clínicas.
Dentro de las limitaciones de este artículo destaca el número de pacientes descritos y que la información se obtuvo a través de revisión de ficha clínica, obteniendo algunos datos incompletos o sin especificaciones que permitan una descripción más detallada. Por ejemplo, dosis y duración de tratamientos relacionados con la PPP, el hipertiroidismo y el dolor. En relación a la DF CF, no hay especificaciones respecto al tipo de evaluación funcional auditiva ni oftalmológica.
Esta serie nacional evidencia la baja sospecha diagnóstica en la población masculina, lo variable de la presentación clínica, la heterogeneidad en el estudio y seguimiento de DF/SMA. Resulta fundamental aumentar el índice de sospecha diagnóstica y la adherencia a recomendaciones internacionales de estudio de las manifestaciones asociadas.
Es una patología infrecuente, multisistémica y que presenta asociaciones recientemente descritas, por lo que para su tratamiento requiere de la interacción de múltiples especialistas en centros de referencia.
