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La mortalidad por enfermedades hepáticas en Chile alcanzó una tasa de 24,4/100.000 habitantes en 2012 (4,2% del total de muertes); el 70% hombres1. El trasplante hepático (TH) es actualmente la mejor alternativa terapéutica para diversas enfermedades hepáticas agudas y crónicas en estado terminal y para diferentes cánceres y enfermedades metabólicas2–4.
Han transcurrido más de 50 años desde el primer trasplante de hígado realizado por Thomas Starzl el año 1963 en Denver, Estados Unidos de Norteamérica5. Desde entonces, el exponencial desarrollo de la medicina ha permitido estandarizar sus indicaciones, establecer equipos multidisciplinarios y unidades de tratamiento intensivo, lo que sumado a los avances en técnica quirúrgica, preservación de órganos y tratamiento inmunosupresor, han consolidado este procedimiento en una alternativa terapéutica de eficacia demostrada6.
A nivel mundial se han obtenido cifras de mortalidad peri-operatoria menores a 10%, con tasas de supervivencia a 5 años que superan 75% en muchos programas7,8.
Siguiendo el entusiasmo de los primeros trasplantes renales y de corazón realizados en los ‘60 en nuestro país, se intentó -sin éxito- el primer TH en 1969 por el equipo de Elías Bitrán en Valparaíso9. No fue, sin embargo, hasta 1985 en que Juan Hepp y equipo realizaron el primer procedimiento exitoso en Santiago10.
En 1994, nuestro centro se sumó a este desafío con el primer TH realizado por Sergio Guzmán. A partir de entonces se han ido incorporando paulatinamente cada uno de los avances de esta disciplina, permitiendo dar cuenta hoy en día de entre 30 y 40% de los TH realizados cada año en nuestro país11,12.
Complementando publicaciones nacionales previas10,13–17, el objetivo de este trabajo es describir la evolución de nuestro programa, analizar sus resultados y establecer la curva de aprendizaje de los primeros 300 TH realizados en nuestra institución.
Material y Método
Estudio de cohorte retrospectivo, a partir de una base de datos anónima recolectada prospectivamente, que incluye todos los pacientes consecutivos trasplantados de hígado entre marzo de 1994 y septiembre de 2017. El protocolo fue aprobado por el comité de ética institucional e incluyó variables demográficas, diagnóstico, indicación de trasplante, técnica quirúrgica, complicaciones y sobrevida de todos los pacientes, incluyendo pacientes pediátricos < 18 años.
Considerando que en Chile se comenzó a utilizar a partir de 2013 el puntaje según el “Model for End-Stage Liver Disease” (MELD) como criterio de asignación de injerto para TH y que previamente se enlistaban los pacientes por antigüedad en base al score de Child-Pugh, se registraron ambos puntajes al día del trasplante y se calculó retrospectivamente el puntaje por MELD de los pacientes trasplantados previo a 2013, para realizar un análisis comparativo18–21. En el caso de pacientes con hepatocarcinoma (HCC), se utilizó el puntaje MELD real según el grado de insuficiencia hepática y no el operacional (que considera además el tiempo de espera).
Injertos de criterios expandidos22,23, se consignaron aquellos de donantes ≥ 60 años, con esteatosis hepática (≥ 33%)24, de donantes fallecidos con paro cardíaco, con tiempo de isquemia fría > 10 h, con infección viral B, C o VIH eventualmente implantados.
Para el análisis de la indicación de trasplante, se definió falla hepática fulminante (FHF) según los criterios del King's College25 y se emplearon los criterios de Milán para la indicación de trasplante en pacientes con HCC26. La información de pacientes pediátricos se analizó por separado respecto de aquellos correspondientes a los adultos.
Como rechazo celular agudo del injerto se consideró aquellos con confirmación histopatológica (criterios Banff, 199527) en sus grados moderado y grave que requirieron algún tipo de tratamiento en su terapia inmunosupresora.
Se contabilizaron todas aquellas complicaciones post TH acontecidas a lo largo del seguimiento. Particularmente, para complicaciones cardiovasculares, neurológicas, reoperaciones precoces y mortalidad operatoria, se consideraron aquellas ocurridas durante los 30 días post TH y/o antes del alta hospitalaria.
Las complicaciones infecciosas fueron divididas en 3 grupos: las originadas por hongos/protozoos, virales y bacterianas. Las complicaciones biliares fueron aquellas con repercusión clínica que requirieron de tratamiento, excluyendo aquellas secundarias a una complicación arterial, en cuyo caso se analizaron como complicaciones vasculares.
Se consideró falla renal post TH, aquella que se presentó como una insuficiencia renal persistente ≥ 3 meses ya fuese ésta multifactorial, insuficiencia renal aguda de paciente grave o definida como 2ᵃ a anticalcineurínicos. Complicaciones cardiovasculares fueron las arritmias y las complicaciones de carácter isquémico. Las complicaciones neurológicas se consignaron según criterios previamente publicados28.
Para establecer la curva de aprendizaje, se desarrolló una prueba sumatoria acumulativa para construir una curva de aprendizaje (LC-CU-SUM)29–32 en relación a la mortalidad operatoria post TH. Considerando un error alfa de 0,05 y beta de 0,15, con una mortalidad (tasas de error) aceptable e inaceptable de 5% y 10%33,34 respectivamente. Esta curva establece un punto de corte gráfico que luego de ser sobrepasado, designa el momento en que se adquiere control sobre el procedimiento.
La supervivencia global se analizó a 1 y 5 años a través de curvas de sobrevida actuarial considerando todos los pacientes intervenidos después de la curva de aprendizaje. Para los pacientes re-trasplantados, se consideró la sobrevida respecto al primer trasplante. De igual forma, se realizó el análisis de los subgrupos pediátrico, adulto y según el carácter de la indicación (urgente o electiva).
Se evaluó la mortalidad a 30 días y la sobrevida al año respecto a la totalidad de procedimientos realizados según el año del TH. Por último, se evaluó la sobrevida al año post trasplante analizada en grupos de 45 casos.
Los datos obtenidos fueron analizados por incidencia, medias y medianas según correspondiera. Tanto para el análisis comparativo de datos, mediante test de Mann-Withney, como para desarrollar las curvas de sobrevida correspondientes, se utilizó el programa SPSS v.22.
Resultados
Se realizaron 300 TH en 281 pacientes, 129 mujeres (43%); edad mediana: 54 años (0-71). El 9,7% correspondió a < 18 años y 45,7%, tenía ≥ 55 años al momento del trasplante. La tasa de re-trasplante fue de 6,3% (Tabla 1).
Tabla 1 Variables demográficas
| Variables | n adulto = 271 (100%) | n pediátrico = 29 (100%) |
|---|---|---|
| Edad - años | 56 (19 – 71) | 2 (0 – 17) |
| Edad < 15 años | 23 (79,3%) | |
| Edad > 64 años | 43 (15,9%) | |
| Sexo – Femenino | ||
| MELD / PELD – mediana | 115 (42,4%) | 14 (48,3%) |
| (min-máx.) | 20 (6 – 40) | 18 (3 – 40) |
| Donante fallecido | 268 (98,9%) | 16 (55,2%) |
| Re-trasplante | 16 (5,9%) | 3 (10,3%) |
| Región de origen | ||
| - Región Metropolitana | 161 (59,4%) | 12 (41,3%) |
| - V | 23 (8,5%) | 1 (3,5%) |
| - VI | 8 (3%) | 2 (7%) |
| - II | 8 (3%) | 2 (7%) |
| - VII | 8 (3%) | 1 (3,5%) |
| - VIII | 7 (2,6%) | 3 (10,3%) |
| - IV | 4 (1,5%) | 1 (3,5%) |
| - X | 4 (1,5%) | 1 (3,5%) |
| - I | 3 (1,1%) | |
| - IX | 2 (0,7%) | 1 (3,5%) |
| - III | 2 (0,7%) | |
| - XII | 2 (0,7%) | |
| - XV | 1 (3,5%) | |
Los principales diagnósticos en adultos fueron las cirrosis por esteato-hepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis autoinmune (HAI) y daño hepático por alcohol. Aunque la HAI persiste como patología frecuente en población pediátrica, la principal enfermedad en niños fue la atresia de vías biliares (Tabla 2).
Tabla 2 Diagnóstico de enlistamiento e indicación de trasplante
| Variables | n adulto = 271 (100%) | n pediátrico = 29 (100%) | |
|---|---|---|---|
| Diagnóstico | |||
| - NASH | 48 (17,8%) | ||
| - HAI | 44 (16,2%) | 5 (17,2%) | |
| - DHC × OH | 42 (15,5%) | ||
| - Criptogénico | 30 (11%) | 5 (17,2%) | |
| - VHC | 27 (10%) | ||
| - Cirrosis biliar primaria | 21 (7,7%) | ||
| - Hemocromatosis | 19 (7%) | ||
| - Enf. poliquística | 9 (3,3%) | ||
| - Drogas | 4 (1,5%) | ||
| - Otras metab. | 3 (1,1%) | 1 (3,4%) | |
| - Metástasis tu neuroendoc. | 3 (1,1%) | ||
| - Nieman pick | 2 (0,7%) | 1 (3,4%) | |
| - VHA | 2 (0,7%) | ||
| - VHB | 2 (0,7%) | 1 (3,4%) | |
| - Hepatoblastoma | 3 (10,3%) | ||
| - Déficit ornitina transcarbamilasa | 1 (3,4%) | ||
| - Parvovirus | 1 (0,4%) | ||
| - Rendu Osler Weber | 1 (0,4%) | ||
| - Metástasis GIST gástrico | 1 (0,4%) | ||
| - Atresia vía biliar | 8 (27,6%) | ||
| - Sd. Alagylle | 1 (3,4%) | ||
| - Falla injerto primario | 6 (2,2%) | 3 (6,9%) | |
| - Recidiva enfermedad base | 6 (2,2%) | ||
| Indicación trasplante | |||
| - Evolución patología 1ᵃ | 175 (64,6%) | 18 (62%) | |
| - FHF | 42 (15,5%) | 8 (27,6%) | |
| - HCC | 48 (17,7%) | ||
| - Otra | 6 (2,2%) | 3 (10,4%) | |
Las indicaciones de TH fueron, principalmente, la evolución crónica de la enfermedad de base en 193 casos (64,3%) y la FHF en 51 pacientes (17%). HCC asociado se pesquisó en 57 pacientes (19%) y 25,6% de los TH tuvo carácter de urgencia.
En 88,3% de los pacientes cirróticos, el trasplante se realizó en un estadío ≥ B de Child-Pugh18 con un puntaje MELD promedio de 20 (6-40) (14,3% tenía un puntaje > 30). Previo y posterior al 2013, los puntajes MELD promedio fueron 18 (6-40) y 22 (6-40) respectivamente (p = 0,012).
Donantes
El 61,2% de los donantes fallecidos fueron hombres, con una edad mediana de 41 años (7-67), cuya causa de fallecimiento correspondió a un traumatismo encéfalo-craneano (36%) y accidente vascular encefálico (30%) principalmente. La compatibilidad donante/receptor fue idéntica o compatible en todos los casos.
En la mayoría de los injertos se obtuvo una biopsia de banco y/o post reperfusión. El conjunto de órganos tenía una esteatosis media de 19,1% (DS 30,5%), 72% ≤ 33%. Se utilizaron 119 (39,6%) órganos de criterios expandidos; 63 casos con más de un criterio. Fallecidos ≥ 60 años fueron 22 donantes; 25 tuvieron un paro cardíaco, injertos con esteatosis ≥ 33%, 84 y con isquemia fría > 10 h, 47; injertos infectados por virus hepatitis B y C, uno de cada uno, sin donantes con infección por VIH.
El injerto fue obtenido a partir de un donante vivo en 16 casos (5,3%); tres, para un TH adulto. En ocho donantes los injertos para niños se obtuvieron mediante técnica laparoscópica. Se realizaron 2 split (bipartición) hepáticos, ambos casos para un adulto y un niño; uno de los adultos fue trasplantado en otra institución.
Técnica
La técnica quirúrgica más utilizada correspondió a un Piggy-Back modificado35,36, en 65% de los casos, mientras que la técnica clásica con resección de vena cava se realizó en 25%37. En 10% restante se realizó la técnica de Piggy-Back clásica38. La duración media del TH fue 395 (DS 141) min, con un tiempo de isquemia fría de 485 (DS 184) min y 44 (DS 30) min de isquemia caliente.
En 4 casos fue necesario realizar un puente venoso y en 8, uno arterial. Para la reconstrucción del árbol biliar, se realizaron 58 (19,3%) derivaciones bilio-entéricas; 239 (79,7%) anastómosis conducto a conducto; en 72 de ellas con un tutor (29,7%). En el grupo pediátrico, la derivación bilio-entérica fue la forma de reconstrucción por excelencia (75,9%).
El tratamiento inmunosupresor inicial basado en altas dosis de corticoides de inducción, asociado a ciclosporina y azatioprina en la mantención. A partir del año 2000 fue modificado moderando las dosis de corticoides, reemplazando la azatioprina por el micofenolato mofetilo y estableciendo el tacrólimus como el anticalcineurínico principal. Durante los últimos 8 años, se incluyó basiliximab como tratamiento para retrasar el inicio de agentes inhibidores de calcineurina.
Complicaciones
Las complicaciones post-operatorias correspondieron a eventos frecuentes en la evolución de un trasplantado, alcanzando hasta 71% de los casos (213 pacientes). Rechazo celular agudo moderado o grave se constató en 12,3% de los pacientes (Tabla 3).
Tabla 3 Complicaciones post trasplante.
| Complicación | n Adultos (%) | n Pediátrico (%) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Infecciosa | 135 (49,8%) | 6 (23%) | |||
| Infecciosa bacteriana | 122 | 9 | |||
| Colangitis | 22 | 3 | |||
| Sepsis | 21 | 3 | |||
| Neumonía | 21 | ||||
| ITU | 15 | 1 | |||
| Colección intraabd. | 6 | ||||
| Peritonitis | 2 | 1 | |||
| Otras bacterianas | 35 | 1 | |||
| Virales | 129 | 3 | |||
| CMV | 10 | 1 | |||
| Hongos/Protozoos | 41 | 3 | |||
| Aspergiloma | 5 | ||||
| Vascular (Tromb art. Ped) | 49 (18%) | 4 (13,8%) | |||
| Trombosis art. hep. común | 14 | 1 | |||
| Trombosis vena porta | 8 | 4 | |||
| Estenosis vena porta | 6 | 3 | |||
| Estenosis anast. art. hep | 4 | 3 | |||
| Trombosis vena cava inf. | 4 | 2 | |||
| Trombosis art. hep. der. | 5 | ||||
| Trombosis vena suprahep. | 3 | 1 | |||
| Otras | 6 | ||||
| Biliar | 83 (30,6%) | 9 (31%) | |||
| Estenosis anast. Biliar | 49 | 5 | |||
| Estenosis no anastomótica | 29 | 3 | |||
| Salida tutor | 7 | ||||
| Biloma | 4 | 2 | |||
| Fístula biliar | 6 | ||||
| Obstrucción por coag. | 1 | ||||
| Litiasis extrahepática | 1 | ||||
| Otras | |||||
| Hemorrágica | 40 (14,7%) | 5 (17,2%) | |||
| Insuf. renal | 41 (15,1%) | 3 (10,3%) | |||
| Compl. neurológica | 44 (16,2%) | 3 (10,3%) | |||
| Compl. cardiovascular | 23 (8,5%) | 2 (6,9) | |||
| Rechazo Mod. – Sev. | 28 (10,3%) | 9 (31%) | |||
Las complicaciones de mayor incidencia fueron las infecciosas (47%), seguidas por las biliares (30,6%). Entre las complicaciones biliares, la estenosis biliar es la más frecuente, presentándose de forma tardía (≥ 3 meses post trasplante) en 55% de los casos y requiriendo resolución quirúrgica en 26% de éstos.
Las complicaciones vasculares ocurrieron en 49 TH adultos (18%) y el compromiso arterial representó el 58% de ellos. Los eventos vasculares más frecuentes fueron las trombosis arterial y portal, asociándose en adultos a una mortalidad a 3 meses de 28%, con indicación de re-trasplante en 13%. En el grupo pediátrico, 4 pacientes presentaron complicaciones vasculares (13,8%). La complicación portal fue la más frecuente.
Entre las complicaciones neurológicas, aquellas más frecuentes resultaron ser el delirium y convulsiones secundarias a drogas.
Al dividir la morbilidad según el evento y grupo trasplantado, destaca una tasa de 41,4% de reoperaciones en el grupo pediátrico sobre 11,4% en los adultos.
A través de la curva LC-CUSUM se determinó que los 30 primeros casos correspondieron a la curva de aprendizaje (Figura 1). Estos fueron efectuados entre los años 1994 y 2003 con un volumen de menos de 10 casos/año. Cifra que durante la última década ascendió a más de 20 trasplantes/año39.
Figura 1 Curva de aprendizaje (LC-CUSUM). La curva establece que el procedimiento puede considerarse aprendido a partir del caso 31. H0 representa la hipótesis nula en la cual no existe control sobre procedimiento y H1, la hipótesis alternativa en la cual representa una desviación aceptable en cuanto a un procedimiento adecuado establecido en base a las tasas de fallo aceptables e inaceptable, 5% y 10% respectivamente.
Se observó una evolución favorable respecto a las tasas de mortalidad peri-operatoria y sobrevida anual que, en promedio para los últimos 3 años, alcanzaron 8% y 87% respectivamente (Figura 2a, 2b). Igual ascenso se visualiza en el gráfico de sobrevida anual según número de casos tratados, el cual muestra una pendiente favorable de 0,67 (IC 95%; 0,399-0,941; p = 0,001) y un R2 = 0,209. (Figura 2c).
Figura 2 Curvas de evolución del programa. 2a. Curva de sobrevida (Sbv.) al año post trasplante según año calendario en que se realizó el TH. 2b. Mortalidad dentro del primer mes post TH según año calendario en que se realizó el TH. 2c. Sobrevida (Sbv.) al año por cada grupo de 45 TH realizados.
La sobrevida global a 1 y 5 años fue de 82% y 71,4% respectivamente. Con una mediana de sobrevida a largo plazo de 119 meses (IC 95%; 74,9-163) (Figura 3a). Destacan por un lado, la mantención en la sobrevida del grupo pediátrico en torno al 81%, una vez superado el año post TH (Figura 3b) y, por otro, la más alta mortalidad durante el primer año de aquellos pacientes sometidos a una intervención de urgencia (Figura 3c).
Figura 3 Curvas de supervivencia. 3a. Curva de supervivencia actuarial. 3b. Curva supervivencia actuarial según grupo adulto o pediátrico. 3c. Curva supervivencia actuarial según TH electivo o de urgencia.
Caso particular es el de un paciente vivo aún, trasplantado el año 1996, actualmente sin terapia inmunosupresora.
Discusión
La baja donación de órganos en nuestro país no ha permitido aumentar sustancialmente la tasa de trasplantes. De esta forma, la capacidad para alcanzar resultados adecuados que resulten comparables a nivel mundial se ve restringida. Lograr 300 TH es una cifra significativa para nuestro medio. Analizar el desarrollo y la evolución de nuestro programa, resulta ser un aporte sustancial.
A lo largo de más de 20 años, se han alcanzado tasas de sobrevida a 1 y 5 años, de 81,7 y 71,4% respectivamente, cercanas a las publicadas en la literatura internacional7,40,41. El aprendizaje se logró posterior a los primeros 30 casos, basado en la curva LC-CUSUM obtenida.
Los mejores resultados inmediatos obtenidos a mayor número de procedimientos realizados sumado a un volumen de más de 20 TH/año39 alcanzado durante la última década, han permitido mejorar los resultados a largo plazo.
Enfermedades históricamente conocidas como las principales indicaciones de TH como las cirrosis virales hepatitis B y C o las patologías agrupadas de origen autoinmunitario13,17,40,42–44 fueron reemplazadas por la cirrosis NASH en nuestra serie. Hecho concordante con el paulatino aumento de esta enfermedad a lo largo de los años40,45,46. El HCC como indicación de TH alcanzó 17,7%, mientras la FHF permanece constante en torno a cifras históricas nacionales13,17.
Respecto a otros estudios nacionales, la atresia de vías biliares en el grupo pediátrico y la tasa de re-trasplante global presentaron una menor proporción13,17. En el primer caso, probablemente debido al bajo número de pacientes pediátricos de esta serie y en el segundo, debido a los avances en técnica quirúrgica y en terapia inmunosupresora, con una muy baja tasa de rechazo agudo.
Las complicaciones biliares aún constituyen una fuente de morbilidad del TH, presentándose en globo en 30,6% de nuestros TH en adultos (18% de estenosis de anastómosis biliar)16,47,48. Aunque su frecuencia no ha logrado reducirse en el tiempo14,49, su pesquisa y mejor tratamiento han permitido que no se traduzca en una mayor mortalidad peri-operatoria.
Al analizar los resultados según año de trasplante, podemos observar una relación inversa entre la mortalidad operatoria y la sobrevida al año post trasplante. Relación que se exacerba durante el 2013, posiblemente, debido al impacto de la asignación de injertos hepáticos por gravedad de pacientes según MELD20,21. Esta situación probablemente se tradujo en que ese año se trasplantaron pacientes más graves que estaban en espera acumulados en la lista nacional. Creemos además, que el hecho de que 25,6% de nuestros TH fueron de indicación de urgencia, sumado a que 45,7% de nuestros pacientes tenían ≥ 55 años al momento del trasplante (factor de riesgo de mortalidad según Agopian et al.40) dan cuenta del impacto inicial negativo.
Las limitantes de este estudio, son su carácter no concurrente y el bajo número de casos en el grupo pediátrico. Respecto a este último punto, destaca que al realizar un análisis global del TH en niños, se observó que una vez superado el primer año post TH, la sobrevida se mantiene a largo plazo.
No encontramos literatura que establezca una curva de aprendizaje en TH que resulte replicable. El presente estudio plantea por primera vez una curva de aprendizaje utilizando una curva LC-CUSUM basada en la mortalidad operatoria. Este aprendizaje se alcanzaría luego de los 30 primeros casos.
Todo intento por formar un equipo de trabajo para el tratamiento de patologías de alta complejidad, requerirá de un tiempo de adaptación asociado a una curva de aprendizaje39,50–52. Los resultados alcanzados por nuestra institución en TH, con sobrevidas a 1 y 5 años comparables a la literatura internacional7,40, son ejemplo de su evolución y perfeccionamiento.
