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La anemia aplástica (AA) o aplasia medular adquirida es una patología infrecuente y potencialmente mortal. La incidencia en países occidentales es 2 casos por millón de habitantes1, con un peak entre 15-25 años y otro entre 65-69 años2. Se caracteriza por una disminución o ausencia de precursores hematopoyéticos en la médula ósea, que se expresa con distintos grados de citopenias en sangre periférica. Para su diagnóstico se requiere disminución de al menos dos series en sangre periférica, asociada a hipocelularidad persistente en médula ósea (< 25%)2.
Se ha identificado una amplia variedad de drogas, químicos, virus, enfermedades autoinmunes o embarazo como agentes etiológicos. Sin embargo, 70% de los casos son idiopáticos. Fisiopatológicamente se postula que linfocitos T (LT) citotóxicos autoreactivos, mediante interferón γ y factor de necrosis tumoral (TNF) α, inhiben la hematopoyesis y favorecen la apoptosis de células madres hematopoyéticas CD34+1,3. Las manifestaciones clínicas están asociadas a las citopenias. El diagnóstico es de exclusión, por lo que se debe descartar falla medular congénita, síndrome mielodisplástico (SMD) hipoplástico y hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). Alrededor de 40-50% de los pacientes con AA presentan al diagnóstico pequeños clones hematopoyéticos con ausencia de glicosilfosfatidilinositol (GPI) aunque su evolución a HPN manifiesta es infrecuente4.
El tratamiento de elección en menores de 40 años es el TPH alogénico con donante familiar idéntico (DFI), con tasa de curación superior a 70%4,–8. El registro del Grupo Europeo de Trasplante muestra sobrevida a 10 años de 86%, 76% y 55%, en < 20 años, 21-40 años y > 40 años, respectivamente4. Las principales causas de morbimortalidad asociadas a TPH son infecciosas, enfermedad injerto vs huésped (EICH) y en 5%-15% el fallo de implante, que requiere rescate con un segundo TPH4,9.
En pacientes sin DFI o mayores de 40 años, el tratamiento inmunosupresor (TIS) con globulina antitimocítica (GAT) de caballo combinado con ciclosporina A, logra respuesta hematológica (RH) entre 45% y 75% a los seis meses3,10,11. La sobrevida a 5 años alcanza 64%-76%10,12. El registro Europeo de Trasplante también muestra que la edad es un factor pronóstico, con sobrevida a 10 años de 82%, 69% y 58% en < 20 años, 21-40 años y > 40 años, respectivamente4. Sin embargo, el TIS, puede no ser curativo, existe riesgo de recaída, falta de respuesta y evolución clonal tardía. La recaída a 5 años varía entre 30%-35% asociada generalmente a discontinuación de ciclosporina9,13. El riesgo de desarrollo de SMD varía entre 15%-20% a 20 años y menos frecuente, leucemia mieloide aguda13.
Scheinberg, et al14, en un estudio randomizado, mostró superioridad de GAT de caballo en comparación con GAT de conejo en primera línea, con RH a 6 meses de 68% vs 37% y sobrevida a 3 años de 96% versus 76%, respectivamente. Sin embargo, esta diferencia no ha sido corroborada por otros estudios4,10,11,14.
En caso de fracaso o recaída post GAT de caballo, se puede utilizar un segundo curso de inmunosupresión con Ig de conejo, o viceversa, con respuestas cercanas a 30% en fracaso a primera línea15,16 y 50%-60% en recaída4.
Hay escasa información en la literatura nacional sobre AA en adultos, sólo reporte de casos17,18,19.
El objetivo del presente trabajo fue describir las características epidemiológicas, clínicas, respuesta a tratamiento y sobrevida, de pacientes con diagnóstico de aplasia medular severa (AMS) y aplasia medular muy severa (AMMS) tratados en el Hospital del Salvador.
Materiales y Métodos
Pacientes
Estudio descriptivo de una serie de pacientes mayores de 15 años, con AMS y AMMS, diagnóstico realizado entre enero de 1998 y diciembre de 2016, en el Servicio de Medicina, Sección Hematología del Hospital del Salvador (Centro de Referencia de la I, II y III Regiones y Área Oriente de la Región Metropolitana).
Epidemiología, clínica y laboratorio
Se revisaron fichas clínicas y se registraron antecedentes clínicos y de laboratorio como edad al diagnóstico, género, comorbilidades, sintomatología, hemograma, antígeno de superficie para virus hepatitis B (VHB), anticuerpo antihepatitis C, antígeno virus de inmunodeficiencia humana (VIH), serología para citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB), parvovirus B-19, autoanticuerpos, citometría de flujo para descartar hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), mielograma, cariograma, biopsia de médula ósea y estudio HLA de los hermanos, en < 40 años.
Severidad de la aplasia
Se documentó la severidad de la enfermedad, clasificando los pacientes como AMS con dos de los siguientes criterios (Criterios de Camitta20,21): 1) recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/ ul, 2) recuento de plaquetas < 20.000/ul y recuento de reticulocitos corregido < 1%. Se usó la definición de AMMS si el RAN fue < 200/ul2.
Tratamiento
Los pacientes < 40 años con DFI recibieron TPH con acondicionamiento inmunosupresor con GAT de caballo o conejo, según disponibilidad del fármaco en nuestro país y ciclofosfamida 50 mg/kg por 4 días. Para prevenir el rechazo de injerto contra huésped (EICH), se utilizó ciclosporina en dosis de 5 mg/kg/día oral, ajustado para mantener nivel entre 200-350 ng/ml. La ciclosporina se mantuvo al menos 12 meses y luego se redujo lentamente para evitar el rechazo.
Los > 40 años y menores sin DFI, recibieron TIS con GAT de caballo (Merieux) hasta 2007, 15 mg/kg/d infusión intravenoso (iv) en 12-18 h por 5 días y desde 2008 (ATGAM, Pfeizer) 40 mg/Kg iv por 4 días, o de conejo (Timoglobulina, Genzyme) 3,5 mg/kg infusión iv por 5 días, según disponibilidad, asociado a ciclosporina en dosis de 5 mg/kg/día oral (200-400 mg/día) ajustado para mantener nivel entre 200-350 ng/ml. La ciclosporina se mantuvo al menos 12 meses y luego se redujo lentamente para evitar recaídas.
Todos los pacientes recibieron transfusión profiláctica de plaquetas para mantener recuento plaquetario > 10.000/ul (o > 20.000/ul en presencia de fiebre), transfusión de glóbulos rojos para mantener hemoglobina > 7 g/dl y tratamiento antibiótico con evidencia de fiebre y/o signos de infección.
Respuesta
La respuesta se evaluó a los 6 meses y se consideró completa (RC) si: Hb >10 gr/dl, RAN > 1.500/ul y plaquetas > 100.000/ul; parcial (RP) si: RAN > 500/ul y plaquetas > 20.000/ul y refractaria (R) con valores menores4,20. Los pacientes refractarios fueron sometidos a un segundo curso de inmunosupresión.
Análisis estadístico
La sobrevida global (SG) se calculó desde la fecha de diagnóstico hasta el último control, abandono o muerte, usando el método de Kaplan-Meyer y las comparaciones a través del test long-rank.
El estudio contó con aprobación por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metropolitano Oriente.
Resultados
Cuarenta y siete pacientes cumplieron criterio diagnóstico de AA severa o muy severa y se excluyó cinco por falta de datos.
Las características clínicas de los 42 pacientes evaluados se presentan en la Tabla 1. La mediana de edad al diagnóstico fue 30 años (rango 15-84), con un peak de incidencia entre 15-20 años. El 40% (17/42) fue mayor de 40 años; relación hombre/ mujer: 1/1,5.
Tabla 1 Características clínicas de pacientes adultos (n = 42) con aplasia medular adquirida, Hospital del Salvador, Chile
| Variables | n (%) | |
|---|---|---|
| Edad (años), mediana (rango) | 30 (15-84) | |
| ≤ 40 años | 25 (60%) | |
| > 40 años | 17 (40%) | |
| Sexo (hombre/mujer) | 17/25 | |
| Severidad AMS/AMMS | 28 (67%)/14 (33%) | |
| Sangrado muco-cutáneo al ingreso | 37 (88%) | |
| Sind. anémico al ingreso | 31 (74%) | |
| Infección al ingreso | 12 (29%) | |
| Hemoglobina (gr/dl) | 5,7 (3,0-10,8) | |
| Neutrófilos (ul) | 500 (7-4.500) | |
| Plaquetas (ul) | 7.000 (1.700-38.000) | |
| Idiopática | 29 (69%) | |
| Pequeño clon HPN | 18/34 (53%) | |
| Citogenética normal | 21/22 (95%) | |
AMS= Aplasia medular severa; AMMS= aplasia medular muy severa; HPN= Hemoglobinuria paroxística nocturna.
Tabla 2 Características y resultados de pacientes adultos (n = 38) con aplasia medular adquirida, tratados en Hospital del Salvador, Chile
| Sexo/edad | Tratamiento | RH 6 meses | Resultado/tiempo seguimiento |
|---|---|---|---|
| 1.- H/32 | TPH | RHC | Vivo, abandona controles 12 meses |
| 2.- M/19 | TPH | RHC | Vivo, en remisión / 80 meses |
| 3.- M/17 | TPH | RHC | Vivo, en remisión / 58 meses |
| 4.- M/20 | TPH | RHC | Vivo, en remisión / 83 meses |
| 5.- M/24 | TPH | REF | Fallece, EICH agudo 2do TPH / 9 meses |
| 6.- M/16 | TPH | RHP | Vivo, en remisión/ 32 meses |
| 7.- M/15 | TPH | Fallece | Fallece, hemorragia intracerebral / 5 meses |
| 8.- H/19 | TIS Caballo | REF | Vivo, logra RHP, en remisión / 139 meses |
| 9.- M/49 | TIS Conejo | RHC | Vivo, en remisión / 89 meses |
| 10.- H/29 | TIS Conejo | RHC | Vivo, en remisión / 118 meses |
| 11.- H/23 | TIS Conejo | REF | Fallece, rechaza 2da dosis TIS / 56 meses |
| 12.- M/42 | TIS Caballo | REF | Fallece, abandona controles / 32 meses |
| 13.- H/51 | TIS Conejo | RHP | Fallece, recaída 2do TIS / 17 meses |
| 14.- M/54 | TIS Conejo | REF | Vivo, 2do TIS, RHP / 40 meses |
| 15.- M/31 | TIS Conejo | RHP | Vivo, en remisión/ 39 meses |
| 16.- H/28 | TIS Conejo | REF | Fallece, 2do TIS, TPH DFI / 137 meses |
| 17.- H/15 | TIS Conejo | REF | Fallece, 2do TIS / 21 meses |
| 18.- M/15 | TIS Caballo | RHP | Vivo, en remisión/ 54 meses |
| 19.- M/68 | TIS Conejo | REF | Fallece, pancreatitis aguda / 13 meses |
| 20.- H/23 | TIS Conejo | REF | Vivo, 2do TIS, TPH DFI, en remisión / 90 meses |
| 21.- M/60 | TIS Conejo | RHP | Vivo, en remisión / 123 meses |
| 22.- M/48 | TIS Conejo | RHC | Vivo, abandona controles / 3 meses |
| 23.- M/63 | TIS Conejo | RHP | Vivo, recaída 2do TIS, en remisión / 106 meses |
| 24.- M/50 | TIS Conejo | RHP | Vivo, en remisión / 36 meses |
| 25.- M/17 | TIS Caballo | REF | Vivo, esperando 2do TIS / 15 meses |
| 26.- M/41 | TIS Caballo | Fallece | Fallece, abandona controles / 3 meses |
| 27.- M/26 | TIS Caballo | REF | Vivo, logra RHP / 25 meses |
| 28.- M/37 | TIS Caballo | RHC | Vivo, en remisión / 22 meses |
| 29.- M/21 | TIS Caballo | Fallece | Fallece / 2 meses |
| 30.- H/20 | TIS Caballo | RHC | Vivo, abandona controles / 3 meses |
| 31.- H/27 | TIS Caballo | RHC | Vivo, en remisión / 15 meses |
| 32.- M/44 | TIS Conejo | Fallece | Fallece / 6 meses |
| 33.- M/67 | TIS Conejo | Fallece | Fallece / 1 mes |
| 34.- H/43 | TIS Caballo | RHC | vivo, en remisión/ 6 meses |
| 35.- H/65 | TIS Caballo | REF | Fallece / 7 meses |
| 36.- H/56 | TIS Conejo | Fallece | Fallece / 2 meses |
| 37.- H/62 | TIS Caballo | RHP | Vivo, 2do TIS, en remisión / 228 meses |
| 38.- H/17 | TIS Conejo | Fallece | Fallece / 5 meses |
TPH= Trasplante de progenitores hematopoyéticos; TIS= Tratamiento inmunosupresor; RH= Respuesta hematológica; RHC= Respuesta hematológica completa; RHP= Respuesta hematológica parcial; REF= Refractario.
Dos tercios se presentaron como AMS y un tercio como AMMS. Cinco pacientes contaban con antecedente de exposición a tóxicos (pesticidas 2 casos), y drogas de uso recreativo (pasta base de cocaína 2 casos y cocaína 1 caso), tres con antecedente de hepatitis seronegativa previa al diagnóstico, dos embarazo/puerperio, dos fármacos (dipirona y fenitoína) y uno enfermedad autoinmune. En 29 pacientes (69%) no se encontró causa, siendo catalogados como AA idiopática. La serología para VIH y VHB fue negativa en todos los pacientes y positiva para VHC en un paciente. En 53% (18/34) de los casos estudiados se detectó un clon pequeño de HPN por citometría de flujo al diagnóstico. En 1/22 casos con estudio citogenético, se detectó una alteración constitucional (Síndrome de Klinefelter) y en el resto fue normal. La biopsia de médula ósea (MO) mostró una celularidad < 25% en todos los pacientes.
De los 42 casos evaluables, tres recibieron ciclosporina solamente, por falta de GAT, uno de los cuales obtuvo respuesta completa después de un año. El otro no recibió tratamiento por fallecimiento por infección al mes del diagnóstico.
De los 38 pacientes que recibieron tratamiento según protocolo, en 7 (18%) se realizó TPH con DFI y en 31 (82%) se administró TIS con GAT de caballo o conejo.
En el grupo sometido a TPH con DFI, 5/7 (71%) pacientes presentaron respuesta hematológica a los 6 meses (4 RC y 1 RP), un paciente falleció por una hemorragia intracerebral al segundo mes del trasplante y otro presentó una pérdida del injerto al cuarto mes, requiriendo un segundo trasplante y falleciendo por EICH agudo.
En el grupo sometido a TIS, 16/31 (51,6%) pacientes presentaron respuesta hematológica (7 RC y 9 RP), 9/31 (29%) fueron refractarios y 6/31 (19%) fallecieron antes de documentar la respuesta, cinco por infección y uno por hemorragia.
De los 9 pacientes refractarios, cuatro recibieron una segunda dosis de GAT (dos con respuesta hematológica y dos fallecieron sin respuesta), dos abandonaron control, dos fallecieron antes de recibir la segunda dosis y uno se encuentra en espera de recibirlo. En suma, 18/31 (58%) pacientes respondió al TIS, 16 con la primera infusión y dos en una segunda oportunidad.
Al analizar el grupo tratado con inmunosupresión, 18/31 (58%) recibió GAT de conejo y el resto de caballo, según disponibilidad del fármaco. De los pacientes que recibieron globulina de conejo, 8/18 (44%) presentaron respuesta hematológica (RC/RP) a los 6 meses, 6/18 (33%) fueron refractarios y 4/18(22%) fallecieron antes de documentar respuesta. De los pacientes que recibieron globulina de caballo, 6/13 (46%) presentaron RC/RP a los 6 meses, 5/13 (39%) fueron refractarios y 2/13 (15%) falleció antes de documentar respuesta.
La mediana de seguimiento fue 24 meses (rango 1-228). La SG a 5 anos del grupo tratado con TPH DFI fue 71% y del grupo tratado con TIS fue 53% (p = 0,57), Figura 1. La SG a 5 anos de los pacientes que recibieron GAT de conejo fue 50% y de caballo 56% (p = 0,49). Respecto a la severidad de la aplasia, la SG a 5 anos en AAMS fue 59% y en AMS 55% (p = 0,73), y respecto a la edad, la sobrevida en . 40 y > 40 anos, fue 65% y 44%, respectivamente (p = 0,19), Figura 2.
Discusión
Se presenta una serie de pacientes adultos chilenos con diagnóstico de AAS o AAMS, tratados en el Hospital del Salvador.
Los resultados son similares a la literatura respecto a aquellos que recibieron TPH con DFI, con SG > 70% a 5 años. No es posible evaluar la mortalidad relacionada a trasplante, por el bajo número de casos. Los resultados con TIS fueron inferiores a lo reportado, con rangos que varían en RH entre 60%-70% y SG a 10 años entre 58%-82%, según el grupo etario, en comparación con RH de 58% y SG a 5 años de 53%, observada en nuestra casuística. Una explicación a esta diferencia, con el TIS, se debe probablemente a la elevada mortalidad en los primeros 6 meses (19%) por infecciones, antes de lograr la recuperación hematológica y a pesar del apoyo de antimicrobianos. El uso de una segunda dosis de inmunosupresión se justifica, ya que la mitad de ellos respondió y debiera indicarse precozmente, si no se observa recuperación hematológica a los 3 meses. A nivel nacional, destacan dos publicaciones de series de casos en pacientes pediátricos23,24. Tordecilla et al y Barriga et al., con 7 y 25 niños, respectivamente, 8 casos tratados con TPH y 22 casos con TIS. La sobrevida a 5 años descrita para los pacientes que recibieron TPH fue 71% y 79%, respectivamente, similar a lo descrito en estudios pediátricos inter-nacionales. La RH al tratamiento inmunosupresor también fue baja, 50%, probablemente relacionado a la administración más tardía de tratamiento inmunosupresor, por la dificultad de acceso que ha existido de estos medicamentos. Cabrera et al17 publicó un reporte de dos adultos tratados en el Hospital del Salvador con TIS, alcanzando ambos respuesta hematológica completa y sobrevida mayor a 10 años.
El peak de incidencia se observó en pacientes jóvenes, tal como está descrito.
Igualmente, en la mayoría de los casos, dos trcios, fueron catalogados de causa idiopática22. En nuestra serie, dentro de las causas probables más frecuentes se encontraron las drogas recreativas, como pasta base de cocaína y cocaína, especial-mente en jóvenes. Se ha descrito reporte de casos de AAMS con el uso de éxtasis (metanfetamina sintética)25, pero el uso de pasta base de cocaína que contiene solventes orgánicos como querosene y además sustancias alquilantes, monóxido de carbono, ácido sulfúrico entre otros26 es una droga utilizada en países latinoamericanos por su bajo costo, no ha sido reportada como causa de AA. En la mitad de nuestros casos, se detectó un clon de HPN, cifra concordante con la literatura27–30. Estos clones son pequeños y no producen sintomatología específica. En cuanto a su significado pronóstico, algunos estudios30 sugieren que estos pacientes responderían mejor al tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, no hay consenso al respecto.
El estudio citogenético es de utilidad para descartar alteraciones clonales, como mielodisplasia variante hipocelular. Generalmente es normal, pero puede haber anormalidades citogenéticas en 6%-10% de los casos31. En nuestro estudio, la cifra fue menor, 4,5% y solo una alteración constitucional. Una razón podría estar en la dificultad de obtener metafases en muestras con escasa celularidad.
No hay duda de que, el TPH DFI es el tratamiento de elección en primera línea para pacientes menores de 40 años, con excelente expectativa de vida4,5. Sin embargo, menos de un tercio de pacientes tiene un DFI8. Las últimas guías del Grupo Europeo de Trasplante recomiendan una primera dosis de TIS como primera línea en caso de pacientes mayores de 40 años, o que no cuenten con DFI. De no observarse respuesta a los 6 meses se debiera proceder a un trasplante con donante alternativo, que puede ser un donante no relacionado o de cordón umbilical4. La sobre-vida con estos trasplantes ha mejorado, llegando a cifras comparables a las de un DFI, aunque con mayor riesgo de EICH. El trasplante con donante haploidéntico, se considera aún experimental32.
En cuanto al tratamiento inmunosupresor, ha habido discontinuidad de abastecimiento en nuestro país. Por varios años se dispuso sólo GAT de conejo o sólo de caballo y en los últimos 8 años, de ambos. Esta dificultad, el retraso en el inicio de la terapia, podría explicar en parte los bajos resultados observados en este grupo de pacientes (SG a 5 años 53%).
Uno de los desafíos actuales es garantizar el acceso inmediato a TIS y el uso de una segunda dosis a los 3 a 6 meses en caso de refractariedad, de la otra variedad de GAT.
La optimización de las medidas de soporte durante el período de aplasia, es otro punto importante a considerar, como la hospitalización en unidades de aislamiento con personal especializado, el soporte antibiótico y transfusional. Es muy probable que los primeros pacientes tratados con TIS de nuestra serie, recibieron un menor soporte que los más recientes, como el ingreso a unidades de aislamiento, o de paciente crítico, apoyo infectológico, entre otras medidas de apoyo. Estas falencias podrían explicar la mortalidad observada. Además, en 2014 se aprobó el uso de Eltrombopag, agonista sintético del receptor de trombopoyetina, en pacientes refractarios33 que mejora la trombocitopenia y actualmente se evalúa su utilidad en primera línea asociado a TIS4.
Conclusión
Los resultados observados en nuestro estudio en AA del adulto que reciben tratamiento con TPH son comparables a la literatura, no así en el grupo tratado con inmunosupresión. Esperamos que un tratamiento inmunosupresor oportuno, y las medidas de soporte estandarizadas, en uso actualmente en nuestro hospital, permitan mejorar los resultados en el grupo de pacientes que no tienen acceso a TPH en primera línea.
