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Los tumores phyllodes representan menos del 1% de los tumores mamarios1-3. Se caracterizan por presentar rápido crecimiento, se originan del estroma periductal y tienen componentes tanto epitelial como del estroma4. Se clasifican como benignos, borderline y malignos3,10,20, de acuerdo con la celularidad estromal, actividad mitótica, pleomorfismo nuclear y margen tumoral10. Los tumores malignos son muy heterogéneos, pueden tener diferenciación a liposarcomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, condrosarcomas u osteosarcomas5,7. La diferenciación a osteosarcoma es extremadamente rara2,3, constituye el 1,3% de los casos y es altamente agresiva1,7. Con frecuencia esta diferenciación se presenta en grupos de edad media o edad adulta mayor, cursan asintomáticos, afectando el cuadrante superior externo en su mayoría, sin predominio de alguna glándula, con tamaños tumorales que varían desde 2 hasta 40 cm3. Hasta el momento no existen factores de riesgo identificados6. Se reporta el caso de una paciente con tumor phyllodes maligno con diferenciación osteosarcomatosa de tipo osteoclástico.
Presentación del caso
Mujer de 63 años de edad, con hermana fallecida a los 50 años de edad por leiomiosacorma uterino, tía materna fallecida por cáncer de mama. Niega uso de terapia hormonal, menarquia a los 14 años, postmenopáusica. Inicia su cuadro con auto-detección de nódulo en mama derecha de seis meses de evolución. Al examen físico con tumor de 3,5 x 3,5 cm en cuadrante superior interno en radio de 1 a 3 a 1 cm del pezón, sin afectar planos profundos ni piel, axila negativa. Mama y axila contralateral negativas. Se realizó mamografía con reporte de nódulo hiperdenso de bordes irregulares bien definidos, el cual se asocia a leve retracción del tejido adyacente [BIRADS 4 (Breast Imaging Reporting and Data System)], posteriormente se efectúa ultrasonido donde se observa en mama derecha en cuadrante superior interno en radio de 2 a 3 a 1 cm del pezón, un nódulo sólido de bordes lobulados parcialmente definidos, el cual muestra vascularidad interna a la aplicación del Doppler color, con medidas de 31,9 x 15,9 x 28,5 mm en sus diámetros mayores (Figura 1). Radiografía de tórax y ultrasonido abdominal negativos.
Figura 1 Glándula mamaria derecha: en cuadrante superior interno en radio de 2 a 3 a 1 cm de pezón, se observa nódulo sólido de bordes lobulados parcialmente definidos, el cual tiene vascularidad interna a la aplicación del Doppler color, con medidas de 31,9 × 15,9 × 28,5 mm en sus diámetros mayores. Presenta dilatación de un ducto en la región retroaereolar derecha en radio de 6, de contenido anecoico.
Se realizó biopsia trucut con reporte histopatológico de sarcoma de alto grado, con áreas de producción de material osteoide y células gigantes, compatible con osteosarcoma originado en tumor phyllodes (Figura 2 A, B y C). El estudio inmunohistoquímico arrojó los siguientes resultados: Receptor de estrógenos negativo [RE (-)], receptor de progesterona negativo [RP (-)], receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo [HER2 (-)], marcador de proliferación celular Ki-67 15%.
Figura 2 A) Se observa la presencia de una folea cubierta y sustituida por la neoplasia compuesta por osteoclastos y osteoblastos. B) Se identifican zonas donde aún persiste el tumor phyllodes de manera focal. C) Se observa la totalidad del parénquima mamario sustituido por la neoplasia maligna, con depósito de material amorfo, eosinófilo, que corresponde a osteoide. Las células gigantes multinucleadas corresponden a osteoclastos (flechas) y las células alargadas y mononucleares son osteoblastos. (Hematoxilina-eosina, 20×). D) Pieza macroscópica del tumor que al corte permite observar la lesión ovoide, mal definida, blanco perlada con áreas de aspecto mixoide, modular, granular y con hemorragia central focal.
Se realizó escisión local amplia con reporte histopatológico definitivo compatible con osteosarcoma de células gigantes con componente osteoclástico, originado en tumor phyllodes, tamaño tumoral de 3,8 x 2,8 x 2,5 cm, con bordes negativos. La pieza macroscópica al corte mostró una lesión ovoide, mal definida, blanco perlada con áreas de aspecto mixoide, nodular, granular y con hemorragia central focal (Figura 2D). Se indicó tratamiento adyuvante con radioterapia externa 50 Gy en 25 fracciones, actualmente con más de 10 meses de período libre de enfermedad.
Discusión
Se realizó una búsqueda intencionada en las bases de datos Pubmed/MEDLINE y Google Schoolar el 15 de septiembre de 2016, con las palabras clave “phyllodes and osteosarcomatous differentiation” y “phyllodes y diferenciación osteosarcomatoide”. La búsqueda fue realizada por un médico residente del segundo grado de la subespecialidad en oncología médica y un médico especialista adscrito al Servicio de Tumores Mamarios del Instituto Nacional de Cancerología de México. Se seleccionaron las publicaciones que cumplieron con los siguientes criterios: publicaciones en inglés o español, casos con transformación maligna de tumor phyllodes a osteosarcoma sin otros componentes, que describan las características clínico-histopatológicas y/o terapéuticas de cada caso. La búsqueda arrojó 18 publicaciones de las cuales fueron excluidas tres: una por tratarse de un sarcoma tricoblástico con transformación a osteosarcoma, otra por tratarse de metaplasia con transformación ósea, y el tercero por tratarse de una diferenciación condrosarcomatosa. Las 15 publicaciones que cumplieron con los criterios de inclusión consideran un total de 36 casos de tumores phyllodes con transformación osteosarcomatosa. La Tabla 1 resume algunas características de estos 36 casos, así como del que nos ocupa en el presente trabajo.
Tabla 1 Reporte de casos de tumor Phyllodes con diferenciación osteosarcomatosa puros encontrados a partir de una búsqueda realizada el 15 de septiembre de 2016 en Pubmed/MEDLINE y Google Schoolar
| Año | Autor | Casos | Edad (años) |
TT (cm) |
Componente osteosarcomatoso | Marcadores inmunohistoquímicos | Tratamiento inicial | Margen más cercano | Metástasis al Dx | Recurrencia | Adyuvancia | SG (meses) |
QT 1a línea |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1998 | Graadt et al.19 | 1 | 50 | 4 | NE | Vimentina (+), CK (-), CD31 (-), CD34 (-), S-100 (-), HMB-45 (-) | ELA | 0,5 cm | No | Local | QT (NE) | 48 | CDDP + ADR |
| 1999 | Silver et al.5 | 22 (1966-1995) | 59.8 (40-83) | < 2 (1) 2-5 (10) 5-10 (8) > 10 (2) NE (1) |
Fibroblástico: 11 Osteoclástico: 6 Osteoblástico: 5 |
17 pacientes: CK AE1/3 (-), CK1 (-), CAM 5.2 (-), EMA (+) |
ELA (4) CC (1) MT (6) MRM (10) Radical (1) |
Positivo: 5 Negativo: 12 Indeterminado: 5 |
Pulmón: 2 | Local: 1 Diseminado: 8 Sitios: Pulmón, SNC, Mama contralateral |
NE | 12 | NE |
| 2001 | Matsuo et al.13 | 1 | 64 | 5 | Osteoblástico | Vimentina (+), CK AE1/AE3 (-), RE (-), RP (+), p53 (+), c-erbB-2 (-) | CC | Negativo | No | No | No | >6 | - |
| 2002 | McKenzie et al.14 | 1 | 63 | 2.1 | Osteoclástico | RE (+), RP (+), CK AE1/AE3 (+), CAM (+) | CC | Positivo | No | Local, Pulmón | No | 15 | NA |
| 2004 | Tsubochi et al.15 | 1 | 54 | 9 | Fibroblástico | Vimentina (+), CK (-), S-100 (-), CD34 (-), HER2 (-), p53 (+) | MT PP | Negativo | No | Pulmón | No | > 24 | NE |
| 2004 | Mukherjee et al.10 | 1 | 51 | 5.8 | Osteoblástico | RE (-), RP (-) | MT + ADR | Positivo | No | No | CDDP + ADR | NE | - |
| 2005 | Bhartia et al.12 | 1 | 45 | 3 | NE | NE | MT | Negativo | No | Pulmón | RT | 19 | CDDP + ADR |
| 2006 | Ribiero-silva et al.8 | 1 | 49 | 15 | Osteoblástico | CK (-), Ki-67 12%, Actina (+) RE (-), RP(-), p53 (-), c-erbB-3 (-), c-myc (-), Ciclina D1 (-), p21 (-) | MT + ADR | Negativo | Hígado, SNC, pulmón, piel | No | NE | 12 | NE |
| 2008 | Martínez et al.11 | 1 | 47 | 4 | Osteoblástico | NE | ELA | Positivo | No | Pulmón | No | ? | Epirrubicina + Ifosfamida |
| 2009 | Saeed et al.18 | 1 | NE | NE | NE | NE | NE | NE | NE | NE | NE | NE | NE |
| 2010 | Krishnamurthy et al.17 | 1 | 45 | 5 | Osteoblástico | NE | MT | Negativo | No | NE | NE | NE | NE |
| 2013 | Küçük et al.3 | 1 | 63 | 7 | Osteoclástico | Vimentina (+), CK AE1/AE3 (+), Desmina (-), S-100 (-), RE (-), RP (-), SMA (-) | CC | Negativo | No | Local | No | > 16 | No |
| 2013 | Phalak et al.16 | 1 | 63 | 7.5 | NE | NE | CC | NE | No | Pleural | QT (NE) + RT | NE | Ifosfamida + ADR |
| 2014 | Mačák et al.7 | 1 | 74 | 10 | Osteoblástico | Desmina (+), SMA (+), Ki-67 20% | MT | NE | Corazón | No | NE | > 36 | NE |
| 2014 | Subramaniam et al.1 | 1 | 49 | 3 | NE | Ki-67 20% | CC | Negativo | No | Local | NE | > 24 | NE |
| 2016 | Presente caso | 1 | 63 | 3.1 | Osteoclástico | RE (-), RP (-), Ki-67 30% | ELA | Negativo | No | No | RT | > 9 | - |
ADR = doxorrubicina, CAM = molécula de adhesión celular, cc = cirugía conservadora, CDDP = cisplatino, CK = citoqueratina, Dx = diagnóstico, Ela = escisión local amplia EMA = antígeno de membrana epitelial, HER2 = receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, HMB-45 = antígeno de melanoma negro humano, MR = mastectomía radical, MRM = mastectomía radical modificada, MT = mastectomía total, na = no aceptó, NE = no especifica, PP = preservadora de piel, QT = quimioterapia RE = receptor de estrógenos, RP = receptor de progesterona, RT = radioterapia, SG = sobrevida global, SMa = actina de músculo liso, snc = sistema nervioso central y TT = tamaño tumoral.
Los tumores phyllodes malignos tienen alto riesgo de recurrencia y de desarrollar metástasis posterior al tratamiento escicional7, siendo los sitios metastásicos más frecuentes pulmón, hígado y hueso1, con una diseminación predominantemente por vía hematógena7. Los criterios para determinar la malignidad en estos tumores son hipercelularidad estromal, sobrecrecimiento estromal, células atípicas estromales, actividad mitótica alta, infiltración de los márgenes, así como la presencia de elementos heterólogos malignos2.
La transformación maligna de los tumores phyllodes se explica por diversas teorías, una de ellas sugiere una diferenciación de células embrionarias pluripotenciales, sin embargo, más del 40% de los sarcomas osteogénicos son originados de un fibroadenoma prexistente, lo que sugiere que esta neoplasia se origina de la metaplasia de células estromales que sufren transformación maligna1. El curso clínico de un sarcoma primario de mama y de un tumor phyllodes con transformación a osteosarcoma es similar3.
Silver et al.5 reportaron una serie de 22 casos de tumores phyllodes con diferenciación sarcomatosa donde el 73% presentó un tumor palpable, 4 pacientes se trataron con biopsia escisional, 6 con mastectomía simple, 10 con radical modificada y una con mastectomía radical. Las 11 pacientes sometidas a disección radical de axila, fueron todas negativas. El tamaño tumoral promedio fue de 6,4 cm (rango de 1,9 a 15 cm), el componente osteosarcomatoso fue clasificado en fibroblástico, osteoclástico u osteoblástico, de los cuales se presentaron 11, 6 y 5 casos respectivamente. Con un seguimiento promedio de 44 meses, 9 pacientes desarrollaron recurrencia local, mientras que en 8 fue metastásica; 7 pacientes fallecieron dentro de los 12 meses de detección de la metástasis. Estos mismos autores observaron que el tamaño tumoral y el subtipo del componente osteosarcomatoso se correlacionó significativamente con el pronóstico de las pacientes, específicamente con la disminución del período libre de enfermedad en tumores de más de 5 cm y/o componentes osteoclástico u osteoblástico.
En lo que respecta al perfil molecular de estos tumores, hasta el 40% presentan receptores hormonales positivos, sin embargo, el tratamiento con hormonoterapia aún no está bien definido10. Es importante, al examinar el tejido tumoral, excluir las células epiteliales, ya que en el diagnóstico diferencial se debe considerar el carcinoma metaplásico con formación de hueso, el cual tiene un comportamiento y pronóstico totalmente diferente. Los tumores phyllodes con morfología benigna, pero que tienen un Ki-67 >10% tienen riesgo de malignización8. El pronóstico es poco claro, sin embargo, se ha descrito la importancia de las siguientes características: índice de mitosis elevado, sobrecrecimiento estromal, pleomorfismo nuclear alto e infiltración de los márgenes9. Silver et al.5 documentaron que los tumores phyllodes con transformación a osteosarcoma pueden dar metástasis a distancia en 38% de los casos, siendo más agresivos los osteoclásticos y osteoblásticos que los fibroblásticos; asimismo concluyeron que el componente osteosarcomatoso incrementa la mortalidad en 33%. Las metástasis reportadas en la literatura principalmente son a pulmón, pleura, piel y hueso, pero también a otros sitios como corazón7 e intestino2. El tratamiento estándar es quirúrgico, con la escisión completa del tumor con márgenes amplios o mastectomía total3. Sólo entre 10 y 15% de las pacientes pueden presentar adenopatías axilares palpables, que por lo general son secundarias a hiperplasia reactiva. La afectación tumoral axilar ocurre en menos de 5% de las pacientes, por lo que la exploración quirúrgica axilar no se recomienda de forma rutinaria6,11.
Respecto a la adyuvancia no hay un consenso establecido, ya que se trata de un tumor extremadamente raro. En algunos casos se ha utilizado quimioterapia o radioterapia o ambas como tratamiento adyuvante. Algunos autores justifican el uso de radioterapia al no conseguir márgenes libres mayores de 1 cm; por otro lado, se ha utilizado quimioterapia adyuvante, así como de rescate en recurrencias. Los esquemas utilizados de quimioterapia adyuvante o paliativa son ifosfamida más antraciclinas11 o platino más antraciclinas12. En un reporte se documentó el uso de hasta tres líneas de tratamiento: ifosfamida más epirrubicina, metotrexate a dosis altas más vincristina, y docetaxel más gemcitabina11.
Conclusiones
El tumor phyllodes con transformación osteosarcomatosa es extremadamente raro, su evolución es impredecible y son altamente agresivos. El tamaño tumoral y el componente osteosarcomatoso son los factores pronósticos más importantes. El tratamiento estándar principalmente es quirúrgico, el papel de la radioterapia y la quimioterapia aun no es claro, sin embargo, en pacientes que no se obtienen márgenes amplios mayores de 1 cm podrían ser llevados a radioterapia adyuvante. Los pacientes que presentan metástasis o recurrencia son candidatos a recibir quimioterapia paliativa, en la mayoría de los casos descritos se utilizaron esquemas con base en ifosfamida más antraciclinas (aunque en algunos casos se sustituyó la ifosfamida por platino). Por la rareza de este tipo de neoplasia el beneficio de la quimioterapia no está explorado y se extrapola de la evidencia en sarcoma de partes blandas y osteosarcomas, por lo que es indispensable realizar estudios prospectivos.
