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Enfermedad fúngica invasora en pacientes de cinco hospitales de la Región de Valparaíso, Chile. 2004 a 2009

Invasive fungal disease in patients from five hospitals in the Valparaíso Region, Chile. 2004 to 2009

 

Rodrigo Cruz Ch. y Eduardo Piontelli L.

Universidad de Valparaíso, Chile.
Facultad de Medicina Cátedra de Micología (RCCH, EPL).
Hospital San Camilo, San Felipe, Región de Valparaíso, Chile .
Unidad de Cuidados Intensivos (RCCH).
Hospital Carlos Van Buren, Valparaíso, Chile .
Infecciones Intrahospitalarias (RCHH).

Dirección para Correspondencia

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Introduction: Invasive fungal disease (IFD) is a frequent cause of morbidity and mortality in immuno-compromised patients. These infections are caused mainly by Candida albicans and Aspergillus fumigatus. Objectives: To describe IFD diagnosed by culture in adults and children from five hospitals in Valparaíso, Chile and to determine the species involved and the in vitro sensitivity oí Candida spp. Material and Methods: Biodemographical data, results of cultures, antifungal treatment and mortality after 30 days, was collected. The fungi were identified by standard methods and the sensitivity of the yeasts was obtained according to the M44-A CLSI document. Results: Fifty one IFD were diagnosed, 13 in patients with haematological malignancies and 10 in immunocompetent patients from the adult ICU. The following fungal species were isolated: 34 yeasts, 15 filamentous fungi and 2 Histoplasma capsulatum. There were 33 proven and 1 probable IFD by yeasts. By filamentous fungi, there were 6 proven and 9 probable IFD, 13 out of 15 isolated species were Aspergillus {A. fumigatus being the most frequent). C. albicans was the most frequent isolated yeast, followed by C. tropicalis and C. parapsilosis. All were sensitive to fluconazol and voriconazol, excepting C. glabrata. The mortality by Candida and by filamentous fungi was 42.42% and 86.66% respectively. Con-clusions: IFD was diagnosed mainly in immunocompromised and adult ICU patients. The mortality rate in IFD by filamentous fungi was higher than Candida group. The main agents involved were Candida albicans and Aspergillus fumigatus. A high sensitivity to fluconazol and voriconazol was found in strains of Candida.

Key words: Invasive fungal disease, immunocompromise, Aspergillus, Candida, Mortality.

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Resumen

Introducción: La enfermedad fúngica invasora (EFI) es una causa frecuente de morbimortalidad en pacientes inmunocomprometidos. Es provocada principalmente por Candida albicans y Aspergillus fumigatus. Objetivos: Describir las EFI diagnosticadas con cultivos en adultos y niños de cinco hospitales de la Región de Valparaíso, Chile, conocer las especies involucradas y para Candida spp determinar su sensibilidad in vitro. Material y Métodos: En cada caso se recopilaron antecedentes demográficos, cultivos, tratamiento antifúngico y mortalidad a 30 días. La identificación de hongos se realizó por métodos estandarizados y la sensibilidad de levaduras según documento M44-A del CLSI. Resultados: se diagnosticaron 51 EFI, destacando 13 en pacientes onco-hematológicos y 10 en inmunocompetentes de UCI adultos. Se aislaron 34 levaduras, 15 hongos filamentosos y en dos casos Histoplasma capsulatum. Hubo 33 EFI probabas por levaduras y una probable. En EFI por hongos filamentosos 6 fueron probadas y 9 probables; 13 de 15 especies aisladas fueron Aspergillus, siendo A fumigatus la más frecuente. Entre las levaduras predominó C. albicans, seguida de C. tropicalis y C. parapsilosis. Todas fueron sensibles a fluconazol y voriconazol, excepto C. glabrata. La mortalidad de EFI por Candida fue de 42,4% y de EFI por hongos filamentosos de 86,6%. Conclusiones: la EFI se diagnosticó principalmente en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes de UCI adultos. La mortalidad de EFI por hongos filamentosos fue mayor que la causada por Candida. Los principales agentes fueron C. albicans y A. fumigatus. Existe una alta sensibilidad de las cepas de Candida spp a fluconazol y voriconazol.

Palabras clave: Enfermedad fúngica invasora, inmunocompromiso, Aspergillus, Candida, mortalidad.

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Introducción

La enfermedad fúngica invasora (EFI) es una causa frecuente de morbimortalidad en pacientes inmunocomprometidos^1-3. Estas infecciones son más frecuentes en los últimos años debido al aumento de los trasplantes, tratamientos más inmunodepresores, citotóxicos y mayor número de pacientes con SIDA⁴⁵.

Las EFI son provocadas, en más de 80%, por levaduras del género Candida y hongos filamentosos pertenecientes al genero Aspergillus. Si bien Aspergillus fumigatus (Eurotiomycetes) predomina ampliamente en las EFI provocadas por hongos filamentosos, otras especies de Aspergillus (A. flavus, A. niger, A. terreus y A. nidulans), Fusarium spp (Hypocreales), Scedosporium spp (Microascaceae), Paecilomyces spp (Sordariomycetidae-Eurotiomycetidae) y taxas pertenecientes a los Mucor-mycotina, han incrementado su incidencia a partir de los años noventa, especialmente en pacientes sometidos a trasplantes de progenitores hematopoyéticos, rechazo de trasplante y en pacientes neutropénicos^6-8. Este cambio de tendencia puede relacionarse no sólo con un aumento real de las micosis invasoras, sino también a una mayor sospecha de estas entidades, mejores pruebas diagnósticas -marcadores serológicos de antígeno de galactomanano y 1 → 3-β-D-glucano, avances en el uso e interpretación de los estudios de imágenes-, uso de antimicóticos profilácticos y cambios en los procedimientos de trasplantes^9,10-13.

En el caso de las EFI por levaduras, Candida albicans sigue siendo el principal agente; sin embargo, han aumentado otras especies de Candida, Trichosporon spp, Rhodotorula spp y Saccharomyces spp^7,10,14.

La importancia relativa de las EFI y sus diferentes agentes puede variar en las distintas zonas geográficas, por lo que es de gran utilidad conocer la epidemiología local y regional en los centros asistenciales de los diferentes países^15,16.

El objetivo de este trabajo fue describir las EFI diagnosticadas con cultivo en pacientes adultos y niños, con y sin inmunocompromiso, de cinco hospitales de la Región de Valparaíso, además de conocer la frecuencia de las especies involucradas y, en el caso de los integrantes del genero Candida, determinar la relación albicans /no albicans y la sensibilidad in vitro a fluconazol y voriconazol.

Material y Método

Estudio descriptivo, prospectivo. Se seleccionaron todos aquellos pacientes adultos y niños, con o sin inmunocompromiso, en quienes se identificó un episodio de EFI diagnosticado con cultivo, durante el período comprendido entre enero de 2004 y diciembre de 2009, en cinco hospitales de la región (H. Carlos van Burén de Valparaíso, H. Naval y H. Gustavo Fricke de Viña del Mar, H. San Camilo de San Felipe y H. Dr. Eduardo Pereira R. de Valparaíso). Los datos fueron obtenidos de las fichas clínicas de los pacientes e información aportada por los médicos tratantes.

El diagnóstico de EFI fue realizado por el equipo tratante frente a cada caso particular, considerando la condición clínica de los pacientes, las imágenes (radiografías, tomografía axial computada, resonancia magnética) y cultivos micológicos, además de aplicar los criterios EORTC/MSG en los casos que correspondiera¹⁷.

En los casos identificados se completó una ficha que incluyó antecedentes demográficos, enfermedad de base, factores de riesgo conocidos en la literatura médica para EFI^4,18,19, resultados de cultivos, tratamiento antifúngico y mortalidad a 30 días.

La identificación final de cada especie se realizó en la Cátedra de Micología de la Universidad de Valparaíso. La identificación de hongos filamentosos se realizó por morfología y pruebas fisiológicas. En el caso de las levaduras se utilizó morfología, pruebas fisiológicas y bioquímicas^20-22. La sensibilidad a fluconazol y voriconazol de las levaduras fue determinada por método de difusión en discos según el documento M44-Adel CLSI^23-25.

En el análisis estadístico se usó el programa Microsoft Excel 2003, los resultados de las variables nominales se expresaron en porcentajes y de las numéricas en promedio.

Resultados

Durante el período estudiado se identificaron 51 episodios de EFI, 13 en pacientes onco-hematológicos, 10 en pacientes inmunocompetentes en UCI adultos, 7 casos en pacientes con infección por VIH/SIDA (todos con recuento de CD4 menor de 100 céls/mm³) y 21 casos con otras características generales (Tabla 1).

El promedio de edad de todos los paciente fue de 36,3 años (20 días -77 años), de los cuales 50 son chilenos y uno colombiano, 23 (45%) mujeres y 39 sobre 15 años de edad.

Según criterios EORTC/MSG hubo 33 infecciones probadas por levaduras (32 casos por Candida spp y un caso por Cryptococcus neoformans) y una probable (paciente neutropénico, con exudados en la retina y cultivo en orina para C. tropicalis).

En el caso de las EFI por hongos filamentosos se diagnosticaron seis probadas y nueve probables (todos neutropénicos, con compromiso pulmonar al TAC y cultivos para Aspergillus del LBA). Además se describieron dos casos de histoplasmosis diseminada demostrada.

Los factores de riesgo descritos en la literatura científica que presentaron los pacientes con EFI por candida fueron principalmente: uso previo de antimicrobianos de amplio espectro y la instalación de catéter venoso central (CVC), mientras que en los pacientes con EFI por hongos filamentosos fue neutropenia, independiente de la causa que la produjo (Tabla 2). Ninguno de los pacientes recibió tratamiento antifúngico profiláctico.

De los 33 casos de candidiasis, 26 fueron tratados con fluconazol, tres con anfotericina B deoxicolato, dos con caspofungina y dos casos recibieron secuencialmente fluconazol y caspofungina. Hubo un caso de meningitis por C. neoformans en un paciente sometido a trasplante renal, que fue tratado con anfotericina B deoxicolato. En cambio, de los 15 casos de EFI por hongos filamentosos, 11 fueron tratados con anfotericina B deoxicolato, dos con voriconazol, un caso recibió secuencialmente anfotericina B y voriconazol, y otro anfotericina B, voriconazol e itra-conazol. Los dos casos de histoplasmosis fueron tratados con anfotericina B deoxicolato.

La mortalidad global en EFI por especies de Candida fue de 42,4% (14/33); sin embargo, en las EFI por hongos filamentosos se elevó hasta 86,6% (13/15). Los dos casos de histoplasmosis tuvieron resultado fatal.

En total se aislaron 51 especies fúngicas, de las cuales 34 (66,6%) correspondieron a levaduras, 15 (29,4%) a hongos filamentosos y dos casos a Histoplasma capsulatum. Las levaduras se aislaron principalmente de sangre y los hongos filamentosos de cultivos de lavado broncoalveolar (Tabla 3).

Entre las levaduras, la especie con mayor frecuencia fue C. albicans, seguida de C. tropicalis y C. parapsilosis, mientras que C. glabrata se aisló solo en dos ocasiones (Tabla 3), además se observó que las especies no albicans en conjunto (57,5%) fueron más frecuentes que C. albicans (42,2%).

Con respecto a la sensibilidad de las especies del género Candida, todas fueron sensibles a fluconazol y a voriconazol, excepto C. glabrata, que fue resistente en una de las dos cepas aisladas. La cepa de C. neoformans aislada en LCR también fue sensible a los dos antifúngicos testeados.

En el caso de las EFI por hongos filamentosos, 13 de 15 especies aisladas (86,66%) correspondieron al genero Aspergillus, siendo A. fumigatus el más frecuente 8/13 (61,5%). Hubo un caso de peritonitis por Trichoderma longibrachiatum en una niña de 13 años en peritoneo-diálisis y se destaca la presencia de dos casos de histoplasmosis diseminada en pacientes infectados por VIH, en etapa SIDA, provenientes de zonas endémicas (Colombia y Norte de Argentina, respectivamente) para esta micosis (Figura 1).

Figura 1. Microscopía DIC. Aumento 1000X: a. Aspergillus fumigatus, conidiosy conidióforos; b. Aspergillus flavus, vesícula biseriada, conidiosy conidióforo rugoso incoloro; c. Emericela nidulans, vesícula biseriada, conidios y conidióforo café; d. Aspergillusniger, métulasy fiálides con conidios rugosos separados de su vesícula; e. Trichoderma logibrachiatum, disposición triangular de las ramas del conidióforo, fiálides y conidios elipsoidales; f. Histoplasma capsulatum, macro-conidios rugosos (digitiformes) y algunos microconidios.

Discusión

Los casos de EFI diagnosticados en la Región de Valparaíso durante el período señalado se caracterizaron por su heterogeneidad, tanto por los grupos etéreos, como por las múltiples patologías de base y factores de riesgo presentados.

La mayoría de los episodios de EFI ocurrió en pacientes onco-hematológicos, especialmente las provocadas por hongos filamentosos; sin embargo, se presentaron casos en otros grupos de pacientes, como SIDA y enfermedad granulomatosa crónica. La experiencia nacional e internacional es amplia en EFI por hongos filamentosos en pacientes onco-hematológicos, tanto en adultos como en niños, siendo los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) los que presentan el mayor número de episodios de estas infecciones; no obstante, la descripción de casos, series y revisiones en otros grupos de pacientes con otros factores de riesgo se encuentra ampliamente documentada^9,15,26-30. En nuestra serie, la mayoría de los pacientes onco-hematológicos tenía LMA y debido a que en nuestra región no se realizan trasplante de progenitores hematopoyéticos (otro grupo de pacientes con riesgo para infecciones invasoras por hongos), no se describieron estos casos.

Las EFI por levaduras afectaron principalmente a pacientes inmunocompetentes de UCI con CVC y tratamiento antimicrobiano de amplio espectro, además de pacientes con cirugía abdómino-pélvica reciente. En menor medida se presentaron en pacientes inmunodeprimidos, a diferencia de lo que ocurrió con las EFI por hongos filamentosos, situaciones que concuerdan, tanto con lo publicado a nivel nacional como internacional^9,3133. Se destaca un caso fatal de meningitis por C. neoformans en un paciente con trasplante renal en tratamiento inmunosupresor.

En el caso de los pacientes con SIDA, todos tenían recuento de CD4 menor a 100 céls/mm³ y cuatro tenían, además, neutropenia asociada. Ellos presentaron, tanto infecciones por levaduras como por hongos filamentosos y, en dos casos, infecciones diseminadas alóctonas (Colombia y norte de Argentina) por, H capsulatum, ambos con resultado fatal. Desde la aparición del VIH, se han descrito en todo el mundo, tanto infecciones superficiales como profundas en estos pacientes, destacando la neumocistosis, candidiasis, criptococosis y aspergilosis, además de infecciones por hongos dimórficos en aquellas zonas endémicas^34-36.

La mayoría de los diagnósticos de EFI por levaduras fue con aislamiento del hongo en sangre, por lo que correspondieron a diagnósticos de certeza; sin embargo, en el caso de las EFI por hongos filamentosos predominaron los cultivos a partir de LBA, por lo que muchos diagnósticos se debieron de catalogar de probables, según los criterios de EORTC/MSG (9,17).En nuestra serie no se utilizaron marcadores serológicos como 1 → 3-β-D-glucano o galactomanano en el diagnóstico de las EFI, exámenes que en la actualidad son una herramienta útil y precoz en el diagnóstico de estas infecciones^{1,4,9,15,17,37,38}.

La mortalidad global a 30 días en EFI por hongos filamentosos y por levaduras fue más elevada de lo que reportan los últimos trabajos, lo que puede deberse al retraso en el diagnóstico, co-morbilidad que presentaron los pacientes y a que en el caso de aspergilosis el principal tratamiento utilizado fue anfotericina B deoxicolato, el cual ha demostrado tener menor efectividad y mayores efectos adversos que medicamentos como voriconazol y caspofungina^39,40. Lass-Flörl⁴¹, describe en Europa una mortalidad de aspergilosis invasora de 38% en paciente con leucemia aguda y hasta 94% en pacientes no neu-tropénicos. Para candidiasis describe una mortalidad que fluctuó entre 28 y 59% dependiendo de la especie y la localización de la infección. En el estudio ECMM, Tortorano y cols⁴², encontraron una mortalidad para candidemia de 37% a 30 días, la que fue superior en los subgrupos de ancianos (49%), pacientes oncológicos (49%), hematológicos (45%) y críticos (42,4%). Upton y cols⁴³, en E.U.A. reportaron una mortalidad atribuible a 30 días para aspergilosis invasora de 33% en pacientes con trasplante de progenitores hematopoyéticos. En Chile, Rabagliati y cols¹⁵, reportaron 33% de mortalidad en los casos de aspergilosis y 14% en candidiasis en pacientes onco-hematológicos.

Fluconazol fue el medicamento más utilizado en candidiasis y como la principal especie fue C. albicans, la cual era sensible a fluconazol, la decisión terapéutica en general no fue complicada, a diferencia de la realidad de otros lugares donde se recomienda inicio de tratamiento con caspofungina o anfotericina B liposomal debido a que las especies no albicans resistentes al fluconazol han ido en franco aumento^44,45.

Las EFI por levaduras fueron las más frecuentes, predominando C. albicans; no obstante, en conjunto las especies no albicans predominaron (sobre 50% del total), siendo C. tropicalis y C. parapsilosis las más frecuentes. Reboli y cols¹⁹, en E.U.A. reportaron 59 a 64% de los casos por C. albicans seguido por C. glabrata con 16 a 25%. St-Germain y cols⁴⁶, en Canadá reportaron 54% de C. albicans seguido por C. glabrata con una frecuencia de 15% y C. parapsilosis con 12%, situaciones distintas a nuestra realidad, donde C. glabrata se encuentra escasamente, lo que es de suma importancia ya que ésta se asocia con una mayor resistencia a los azoles. Gómez y cols⁴⁷, en España describieron los cambios entre los periodos 1993-1998 y 2002-2005, donde C. albicans disminuyó desde 66,2% hasta 45,8% y las especies no-albicans aumentaron desde 33,7% hasta 54,2%. En Chile, Silva y cols¹⁴, en el 2002 reportaron 43% de C. albicans seguido por C. parapsilosis con 19%, C. tropicalis con 13% y C. glabrata sólo con 3,3%, datos que se asemejan con los resultados obtenidos en este trabajo.

Con respecto a la sensibilidad, todas las cepas, excepto una de C. glabrata, fueron sensibles in vitro a fluconazol y a voriconazol, situación favorable ya que fluconazol es el principal antifúngico en el tratamiento de las candidiasis en la mayoría de los países en desarrollo, debido a su menor costo.

En el trabajo de Silva y cols¹⁴, no encontraron resistencia de C. albicans a fluconazol; sin embargo, 17% de las cepas de C. tropicalis y 5% de C. parapsilosis fueron resistentes a este antifúngico, situación distinta a nuestra experiencia donde no hubo resistencia a fluconazol en estas especies. No obstante, se debe precisar que la metodología para detenninar la sensibilidad fue por método de difusión en discos según el documento M44-A del CLSI; en cambio, en el trabajo de Silva y cols, se utilizó el método estándar de macro y microdilución según documento M27- A del NCCLS. Además, la procedencia de las cepas fue distinta, las nuestras procedieron exclusivamente de la Región de Valparaíso y las del trabajo en comparación, de varios centros asistenciales de Santiago y de otras regiones.

En EFI por hongos filamentosos predominó el género Aspergillus y dentro de éste A.fumigatus; sin embargo, aparecieron otras especies como A. flavus, A. niger y A. nidulans, que en los últimos años han aumentado en los aislamientos, principalmente en pacientes onco-hematológicos^5,15,39.

Cabe destacar el primer diagnóstico en Chile de peritonitis por T. logibrachiatum en una niña de 13 años, quien se encontraba en peritoneo-diálisis, agente que se describe esporádicamente en la literatura médica provocando infecciones invasoras en distintos órganos^48-49 y un caso de zigomicosis rinocerebral por Rhizopus oryzae en una paciente con cetoacidosis diabética. La forma rinosinusal que presentó nuestra paciente generalmente se asocia con diabetes mellitus; se describen otras localizaciones como pulmonar, cutáneo-articular, renal y diseminada^50-52.

Sin duda, nuestra serie refleja una realidad parcial de lo que sucede con las micosis invasoras en nuestra región, debido a que se incluyeron sólo las EFI diagnosticadas con cultivos positivos; aún así, es un avance en conocer la situación local, lo cual es la base para poder planificar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento, enfrentando así de mejor fonna estas infecciones con los recursos muchas veces limitados de las instituciones públicas.

Agradecimientos. Por su colaboración y sus generosos aportes a Rodrigo Vergara y Gonzalo Wilson. Hospital Carlos Van Burén, Isabel Briceño y Elizabeth Barthel. Hospital Naval, Paulina Díaz y Marcela González. Hospital Gustavo Fricke, UCI Hospital San Camilo, San Felipe y a los profesionales de Microbiología en los hospitales Carlos van Burén, Dr. Eduardo Pereira R. y Gustavo Fricke. También agradecemos por sus sugerencias y correcciones del texto a Patricia Vásquez. Hospital San Juan de Dios, Luis Thompson. Clínica Alemana y a M. Cristina Díaz, Micología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Universidad de Chile.

 

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Los autores declaran no tener conflictos de interés. Financiamiento: fondos propios.

Recibido: 7 de julio de 2010 Aceptado: 6 de enero de 2011

Correspondencia a: Rodrigo Cruz Choappa rcruzchoappa@gmail.com