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Infectología Práctica

Quimioprofilaxis en coqueluche: ¿Sacar agua a canastos?

Pertussis chemoprophylaxis: a sterile effort?

José Cofré Guerra

Hospital Luis Calvo Mackenna. Unidad de Infectología

Dirección para correspondencia

Pertussis chemoprophylaxis is indicated for contacts at risk of death or of severe complications if infected with Bordetella pertussis; e.g. neonates and infants < 12 months of age, elderly individuals, individuals with cardiac and/or respiratory insufficiency, and pregnant women during their third trimester of pregnancy (in order to protect their offspring). Available evidence indicates that PChP is effective and thus recommendable for high risk household contacts within a 21 day window after the beginning of symptoms of the index case, and if no secondary case has occurred, recommendation that may be extended to high risk individuals that co-habit with an index case at hospital, daycare centers or institutionalized elderly people. Bordetella pertussis can be transmitted by respiratory droplets that can travel further than the critical distance of 1.5 meters. This long distance transmissibility is relevant when considering who should receive prophylaxis during a nosocomial outbreak. Current evidence supports the use of macrolides and azalides for Pertussis chemoprophylaxis; seven days of erythromycin or clarithromycin and five days of azythromycin are sufficient to eradicate B. pertussis.

Key words: Bordetella pertussis, chemoprophylaxis; macrolides; azalides.

Palabras claves: Bordetella pertussis, quimioprofilaxis; macrólidos.

Resumen

La quimioprofilaxis (QP) en coqueluche debe orientarse a proteger personas con riesgo de presentar complicaciones graves o fallecer: neonatos y lactantes bajo un año, senescentes, pacientes con afecciones cardiacas y pulmonares con insuficiencia funcional, y mujeres en tercer trimestre de embarazo (para proteger al neonato). La evidencia disponible permite recomendar una QP selectiva en los contactos ocurridos en el hogar, hasta 21 días de aparecer el caso primario, y antes de presentarse un caso secundario, recomendación que puede hacerse extensible a personas con alto riesgo que co-habitan con un caso índice en el hospital, guarderías infantiles y hogares de ancianos. La transmisibilidad de B. pertussis podría alcanzar una distancia mayor de 1,5 metros desde la cara del paciente, concepto importante para diseñar la QP en el medio hospitalario. Sólo existen argumentos sólidos para emplear macrólidos y azálidas; siete días es un plazo suficiente para erradicar B. pertussis con eritromicina o claritromicina, 5 días para azitromicina.

Este es un tema controvertido en la literatura médica, que ha traído como consecuencia confusión entre los médicos tratantes y epidemiólogos encargados de dictar pautas para la aplicación de quimioprofilaxis (QP).

Es nuestra preocupación que el uso indiscriminado de macrólidos en una comunidad se traduce en el mediano plazo en incremento en la circulación de cepas resistentes de Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae^1-3. En algunos países se han alcanzado cifras alarmantes de resistencia a eritromicina, por ejemplo, para S. pyogenes 20% en Finlandia⁴ y España⁵ y sobre 60% en Japón⁶ y en el caso de S. pneumoniae bordea el 30% tanto en E.U.A.⁷ como en países europeos⁸. Las últimas comunicaciones chilenas que vigilan la susceptibilidad in vitro a eritromicina de estas dos especies expresan las siguientes cifras:

Para Streptococcus pyogenes: V. Prado y cols (2001)⁹: 13,4%, E. Palavecino (2001)¹⁰: 7,2%, R. Camponovo (2002)¹¹: 6,1%.

Para Streptococcus pneumoniae: Laboratorio de Referencia, Instituto de Salud Pública (1999-2001)¹² según comunicación de P. González: 5,8-10,0%, E. Palavecino y cols (2002)¹³: 8%, R. Vergara y cols (2002)¹⁴: 19,4%, M. Skarmeta y cols (2005)¹⁵: 30,4%.

Por fortuna esta no es una amenaza significativa sobre Bordetella pertussis, la que sigue siendo universalmente susceptible a macrólidos; a la fecha hay sólo 3 reportes en resistencia a macrólidos, cada uno comunicando el aislado de una cepa resistente a eritromicina^16-18. En Chile, Pumarino y cols¹⁹ ha dado a conocer el único estudio nacional de susceptibilidad de B. pertussis a macrólidos sin demostrar resistencia a eritromicina en 67 cepas estudiadas. ¿Cuánto tiempo transcurrirá hasta que la resistencia suceda en nuestro medio?

Esta mini-revisión aspira a clarificar algunos conceptos clínico-epidemiológicos de los cuales se desprendan recomendaciones más racionales y acotadas para la prescripción de QP en coqueluche, atenuando así el impacto del uso indiscriminado de macrólidos en la comunidad sobre el perfil de resistencia de S. pyogenes y S. pneumoniae.

¿Qué recomiendan guías clínicas en otras latitudes sobre la quimioprofilaxis en coqueluche?

En la Tabla 1 se resumen las guías elaboradas por la Academia Americana de Pediatría (American Academy of Pediatrics - AAP)²⁰, usadas habitualmente como el principal referente en nuestro medio, y guías elaboradas por autoridades correspondientes en Australia²¹, Reino Unido²² y Canadá²³, las que representan pensamientos diferentes al de la AAP. Esta selección y citas han sido hechas con el expreso objeto de poner de manifiesto que en la QP de coqueluche no está dicha la última palabra. Se incluye en esta Tabla la normativa vigente en Chile al año 2005²⁴.

Conclusión: Existen discrepancias en estas guías en términos de en quiénes aplicar QP, qué fármacos emplear, y los plazos de prescripción.

¿Cuán contagiosa es la coqueluche?

Históricamente se consideró a esta afección como una enfermedad "obligada de la infancia" con tasas de ataque en la comunidad de 80-100% en la época pre-vacunación²⁵. En población vacunada -teniendo presente la gran variabilidad de eficacia descrita para distintas vacunas "celulares"- la tasa de ataque sigue siendo significativa y alcanza a 50-80%^26-27. Estudios contemporáneos efectuados en el seno de hogares han permitido medir la contagiosidad en comunidades vacunadas o entre adultos que referían haber tenido la enfermedad en su infancia. En este escenario, la tasa de ataque medida es de ~40% con variaciones significativas según la edad de los expuestos: 80-90% bajo 1 año, 14% en adultos sobre 40 años²⁸. Ahondando más, la tasa de ataque secundario es de 20% (65-70% en lactantes y 6% sobre 40 años de edad). El 60% de estos casos secundarios se presentará antes de 15 días de iniciarse los síntomas en el caso índice²⁸.

Conclusión. La coqueluche es altamente contagiosa, en especial en lactantes y, en forma independiente del estado de vacunación. Puede afectar a personas de cualquier edad.

¿Cómo se transmite la infección por Bordetella pertussis?

Se ha afirmado que la infección se transmite por gotitas de Flügge (saliva)²⁹ y que, según las recomendaciones del CDC de Atlanta, E.U.A., bastaría un metro de distancia entre el enfermo-fuente y el susceptible para evitar su contagio³⁰. En una investigación reciente, N. Aintablian y cols³¹ han demostrado, empleando filtros ad-hoc para la recolección de muestras, que en torno a un paciente internado por coqueluche en una unidad de aislamiento, se puede detectar ADN de B. pertussis en el ambiente aéreo, con facilidad, hasta una distancia de 2 mts desde su cara, y que aún a 4 mts el aire filtrado de la habitación detecta en algunos ensayos este ADN. Expresamente los autores comentan que este hallazgo no permite obtener conclusiones sobre la viabilidad de B. pertussis en este protocolo y advierten que obviamente, no se puede concluir que la contagiosidad del paciente alcance hasta los 4 metros desde la fuente emisora, pero queda sembrada la duda.

Conclusión: El modelo experimental sugiere fuertemente el papel de los aerosoles en la difusión aérea de B. pertussis, poniendo en duda la recomendación entregada por el CDC. Parece prudente que un paciente que requiere hospitalización sea internado en régimen de aislamiento aéreo hasta dejar de ser contagioso bajo el efecto del tratamiento antimicrobiano. Por otra parte, en caso de confirmarse el diagnóstico de coqueluche en un paciente que fuera ingresado en una sala colectiva con otro diagnóstico inicial, podría considerarse en riesgo de contagio (= genuino contacto) a los pacientes vecinos, hasta un radio de 4 mts en torno a la cabeza del caso índice. Hasta el momento ha prevalecido en nuestro país la recomendación, que fuera ratificada recientemente por el CDC de Atlanta, E.U.A., de practicar aislamiento de gotitas para los casos de coqueluche^31a.

¿Es la enfermedad de una severidad tal que justifique una quimioprofilaxis?

Una acabada descripción recientemente hecha de la enfermedad en población no vacunada permite responder esta pregunta. Durante una evaluación comparativa de vacunas acelulares anti-pertussis efectuada en Alemania, U. Heininger y cols³² hicieron una dirigida observación clínica de la enfermedad "cultivo-positivo" en 1.640 niños. En la Tabla 2 se reproduce el tipo y frecuencia de complicaciones por ellos descrita, como también la letalidad de la enfermedad en estas condiciones. Allí queda en evidencia que:

Estos hallazgos han sido corroborados por estudios de vigilancia de coqueluche en Canadá³³ y E.U.A.³⁴.

Por otra parte, se ha comunicado la mala tolerancia de la coqueluche en personas de la tercera edad, llegando a producirse casos fatales a raíz de accidentes vasculares encefálicos provocados por los accesos de tos³⁵. Se agrega como un grupo vulnerable a los pacientes que padecen de afecciones cardiopulmonares crónicas en el límite de su capacidad funcional, aunque esta recomendación nace de la opinión de expertos.

Conclusión: Los mayores esfuerzos preventivos, tanto vacunación como QP, debieran focalizarse en proteger a los niños bajo 12 meses de edad o a sus contactos cercanos que pudieran representar una fuente eficiente de contagio para estos lactantes. Constituyen también grupos de riesgo los senescentes y los pacientes con afecciones crónicas cardiopulmonares que se traducen en limitada capacidad funcional.

¿Qué eficacia ha demostrado tener la quimioprofilaxis post exposición contra Bordetella pertussis?

H. Dodhia y E. Miller³⁶ en el Reino Unido, han hecho una búsqueda crítica de evidencia para responder esta pregunta. Catorce fueron las publicaciones seleccionadas por estos autores, que miden la eficacia de administrar eritromicina en la prevención de casos secundarios de coqueluche entre los contactos en el hogar. De ellas, sólo una³⁷ cumple el estándar de estudio controlado, doble ciego y randomizado; 2 son ensayos randomizados, 4 reportes analíticos (Tabla 3) y 7 representan experiencias de QP en el manejo de brotes sin un diseño experimental acabado. En forma resumida, Dodhia y Miller concluyeron que:

S.A. Halperin y cols³⁷ describen en su ensayo que la eficacia de la QP con eritromicina estolato es de 67% utilizando como definición de caso aquellos con cultivo positivo pero nula para la prevención de casos secundarios definidos por la presencia de síntomas independiente del resultado del cultivo, lo que en otras palabras apunta a que la QP negativiza el cultivo faríngeo pero no interfiere en la producción de los síntomas, su frecuencia y su duración cuando es iniciada luego de 12 días de tos paroxística en el caso índice (Tabla 4). El insuficiente tamaño de la muestra de este ensayo podría haber influido en la imposibilidad de demostrar eficacia de la QP desde el punto de vista de la sintomatología. Este concepto es importante destacarlo para el médico tratante cuya primera intención, al indicar la QP, es evitar los molestos síntomas ocasionados por la coqueluche al individuo que entra en contacto con un caso índice. En este estudio los autores discuten que no está clara cual sería la eficacia de la QP con un inicio precoz.

Recientemente, una publicación de la Cochrane Library sobre uso terapéutico y profiláctico de antimicrobianos en coqueluche refuerza este concepto al concluir textualmente. "la evidencia es insuficiente para determinar el beneficio de la quimioprofilaxis en los contactos de coqueluche"³⁸.

Conclusión: la QP contra coqueluche es de eficacia clínica (limitada), siempre y cuando se administre tempranamente. En la práctica cotidiana, su prescripción es comúnmente tardía y entonces no evita mayormente la aparición de casos secundarios. Debe focalizarse, a juicio del autor, en lactantes, mujeres embarazadas, senescentes, pacientes con incapacidad funcional cardiopulmonar crónica y en los contactos genuinos de ellos.

A esta altura estimo oportuno hacer una reflexión acerca de la variada interacción que B. pertussis establece con los hospederos. Con el advenimiento de la técnica de RPC, altamente sensible y específica^39,40, con el seguimiento serológico de contactos⁴¹, y con el uso masivo de la IFD, (desprestigiada como una técnica inespecífica, poco sensible y cargada de falsos positivos), se ha podido establecer que, como sucede con tantas otras enfermedades infecciosas, la coqueluche "florida en síntomas y signos" representa la cúspide de una pirámide en cuyos niveles inferiores y con mayor frecuencia, se pueden reconocer otras expresiones de infección por B. pertussis (Figura 1): la forma clínica del adolescente y adulto^42-44; oligosintomática o abortiva del lactante vacunado^41,45,46; la bordetelosis caracterizada por un catarro respiratorio alto inespecífico y transitorio; y la portación transitoria^39,47 (Figura 1). Ninguna de ellas cumple con los criterios establecidos por la OMS o el CDC de Atlanta para notificar un caso de coqueluche. De tal manera que junto a cada caso clínico que cumple con la definición de caso sospechoso o de caso confirmado y que motivará una acción de QP, es esperable la existencia de innumerables hospederos que están excretando B. pertussis en forma más o menos intensa y prolongada; probablemente estas formas de infección tienen un peso menor que el cuadro clínico típico en la transmisión de la infección pero, en definitiva participan en la perpetuación de la coqueluche en poblaciones con adecuadas coberturas de vacunación. Entonces, pretender evitar nuevos casos o frenar un brote de coqueluche en base a QP ofrecida en el entorno de los casos índices se convierte en un "sacar agua a canastos".

Figura 1. Formas de interacción entre Bordetella pertussis y el Hombre. Contagiosidad atribuible a cada una. En forma hipotética, en coqueluche la fuente de contagio es múltiple. Probablemente quien más tose es más contagiante y, en el otro extremo, quien se comporta como un silencioso portador transitorio, no represente una fuente de contagio significativa y no deba recibir terapia de erradicación.

Conclusión: El resultado esperable de la QP será magro y el impacto negativo de una aplicación indiscriminada y, a veces repetitiva, de macrólidos, es ciertamente motivo de preocupación; estas dos condiciones obligan a replantearse la racionalidad de la QP en coqueluche.

¿Cuánto tiempo demora el macrólido en negativizar el cultivo de B. pertussis?

Ensayos bien reglados han establecido la negativización del cultivo en 5 días de tratamiento con macrólidos⁴⁸. No se dispone de información acabada respecto al efecto erradicador que tendrían cotrimoxazol^38,49,50 y las cefalosporinas de tercera generación, si bien todos estos antimicrobianos son activos in vitro sobre B. pertussis^49,51,52.

Duración de los esquemas de quimioprofilaxis

Si tomamos como base que 7 días de estolato de eritromicina son tan eficaces en erradicar B. pertussis de la nasofaringe como 14 días en pacientes sintomáticos⁵³, el mismo plazo puede ser extrapolado a la QP. El plazo actualmente recomendado en la normativa nacional para la QP en contactos de un caso índice es de 7 días²⁴. En este mismo sentido, ensayos terapéuticos de eficacia bacteriológica con claritromicina 7 días⁵⁴ y con azitromicina 5 días⁵⁵, pueden aplicarse en esquemas de QP.

Tolerancia de macrólidos y su impacto en la adherencia

Sabida es la irritación gastrointestinal causada por eritromicina, "efecto motilina" que ha sido aminorado al modificar la molécula en los nuevos macrólidos y azálidas, especialmente miocamicina y azitromicina⁵⁵. La intolerancia gástrica es causa frecuente del abandono de una QP anti pertussis motivando un mayor incumplimiento de la prescripción médica. En una situación epidemiológica casi experimental, en un contingente militar estrechamente supervigilado se constató que 35% no toleró la administración de eritromicina estolato, prescrita por 14 días, y abandonó su cumplimiento⁵⁶. Esquemas abreviados de QP con eritromicina, y/o que emplean azitromicina o claritromicina, auguran un mejor cumplimiento de la indicación y una menor pérdida de recursos farmacéuticos.

Propuesta del autor para administrar la quimioprofilaxis ajustada a los antecedentes expuestos

Contactos en el hogar. La QP está indicada a:

Se consideran de alto riesgo para cursar con una enfermedad grave y complicada:

Contactos hospitalarios en sala común. Está indicado efectuar QP en los pacientes que comparten sala con el caso índice y tienen menos de 3 dosis de vacuna anti-pertussis. Como medida complementaria, debe mantenerse un aislamiento aéreo en cohorte del caso índice y sus contactos hasta haber completado 5 días de macrólidos.

Paciente ingresado a Unidad de Cuidados Intensivos. Idealmente debe ubicarse en unidad de aislamiento hasta completar el tratamiento erradicador de B. pertussis. En todo caso, debe entenderse que el paciente con coqueluche sometido a intubación naso u oro-traqueal probablemente no representa una fuente de contagio para el resto de los pacientes en esta unidad y, de ser necesario su ingreso a UCI para recibir soporte con ventilación mecánica, puede prescindirse de su aislamiento aéreo. Por otra parte, el personal que efectúa la aspiración de sus secreciones debe usar mascarilla hasta cumplirse 5 días de terapia con macrólidos.

Adultos que laboran con niños. Si bien no tienen alto riesgo de cursar con una enfermedad complicada, aquellos adultos expuestos a la coqueluche y que trabajan con poblaciones que sí tienen este alto riesgo, por ejemplo funcionarios de sala cuna y jardines infantiles, o personal de salud de servicios críticos como neonatología y UCI, debieran ser inmunizados con una vacuna anti-pertussis apropiada para adultos (pronta a estar disponible en nuestro medio) y así aminorar la posibilidad de comportarse como reservorios y vehículos de infección. La prescripción de QP en estas personas, que según el CDC de Atlanta, estaría indicada^31a, entraña los mismos inconvenientes y reparos que su uso en la población general: mala tolerancia, baja adherencia, dificultades en la selección de los genuinos contactos, impacto psicológico y ansiedad injustificados, indicación reiterada de QP en un mismo funcionario, riesgos de inducir resistencia a macrólidos en la microbiota de estas personas, cuestionamiento sobre su eficacia, etc

Esquemas de quimioprofilaxis

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Recibido: 04-12-05
Aceptado: 06-01-06

Correspondencia a:
José Cofré Guerra
pepecofre@123.cl