Rev Méd Chile 2006; 134: 239-250

Artículo de Revisión

Análogos de insulina: en búsqueda del reemplazo fisiológico

Insulin analogues: searching for a physiological replacement

Francisca Eyzaguirre C^1,a, Ethel Codner².

¹Hospital Clínico San Borja Arriarán, Universidad de Chile, Campus Centro. ²Instituto de Investigaciones Materno Infantil (I.D.I.M.I.), Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile y Clínica Alemana, Santiago, Chile.
^aBecada Pediatría

Dirección para correspondencia

Insulin analogues, developed by molecular engineering, have structural changes in the A and B insulin chains. These modifications change their action profile, rendering insulin replacement closer to physiology. Rapid acting analogues like lispro, aspart and glulisine, are absorbed rapidly from the subcutaneous tissue to the circulation. In addition, two long acting insulin analogues have been developed: glargine and detemir. The combination of a long acting insulin, to maintain baseline levels, and multiple daily doses of a rapid acting analogue are the mainstay of basal-bolus therapy. Multiples studies have compared human insulin (NPH and regular) with insulin analogues in patients with type 1 or 2 diabetes mellitus, showing an improvement in the metabolic control, fewer hypoglycemic events and better quality of life. In summary, insulin analogues offer new therapeutic options and allow an individualized intensive treatment.

En los últimos años se han producido avances importantes en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). Inicialmente se publicaron dos grandes estudios prospectivos, el DCCT en DM tipo 1 (DM1) y el UKPDS en DM tipo 2 (DM2)^1,2, quienes demostraron que la disminución de la glicemia reduce significativamente la aparición de complicaciones microvasculares. Otro gran avance ha sido el desarrollo de los análogos de insulina. Con ellos se ha buscado un reemplazo insulínico más semejante a la secreción fisiológica, mediante esquemas intensificados³.

Los grandes beneficios que otorgan esquemas intensificados en el control de la DM motivaron al Ministerio de Salud de Chile a incluir a la DM1 y DM2 entre las patologías con garantías explícitas (AUGE)⁴. Asimismo, existen reportes chilenos que demuestran que es posible instaurar esquemas con múltiples dosis en el sistema público de salud^5,6.

SECRECIÓN DE INSULINA DURANTE EL PERÍODO POSTPRANDIAL EN SUJETOS SANOS

En sujetos sanos, inmediatamente después de ingerir alimentos, se secreta insulina desde las células ß a la circulación portal, alcanzando insulinemias elevadas, con niveles máximos de hasta 80 uU/ml a los 30 min⁷. La insulina secretada se unirá a las células del tejido adiposo, hígado y músculo, estimulando la entrada de nutrientes a la célula, y evitando así un ascenso excesivo de la glicemia postprandial. Estos niveles retornan a niveles basales a las 2-3 h de la ingesta⁸. La dificultad en imitar la secreción fisiológica en un paciente con DM1, está dada por la necesidad de un ascenso rápido de insulina postprandial paralelo al aumento de la glicemia y posteriormente la mantención de niveles basales de insulina hasta la siguiente comida.

REEMPLAZO DE INSULINA DURANTE EL PERÍODO POSTPRANDIAL

Insulina cristalina (IC). Hasta la década 1980-89 era la única insulina prandial disponible. Sus cristales corresponden a hexámeros de insulina producidos por agregados de la hormona unidos entre sí a través de la cadena B. Normalmente, la porción terminal de la cadena B tiene una disposición ß plegada que tiende a asociarse con otras moléculas en forma antiparalela, no covalente, pero estable. Estos dímeros, en presencia de zinc, se asocian en grupos de tres, originando hexámeros, que en el tejido subcutáneo se disocian lentamente a dímeros y monómeros, retardando su paso a la circulación sistémica⁹.

La absorción lenta de IC determina una tardanza en su paso a la circulación con respecto a la máxima absorción de glucosa desde el tubo digestivo. Este es el fundamento para indicar la inyección media hora antes de comer, acción que generalmente no se cumple estrictamente¹⁰.

La IC no es una verdadera insulina prandial, porque los niveles máximos alcanzados son inferiores a los de un individuo sano^7,11, determinando frecuentemente hiperglicemia postprandial. Asimismo, mantiene niveles elevados por 5-6 h^12,13, comportándose durante este período como una insulina basal (Figura 1). Este hecho aumenta el riesgo de hipoglicemia y, por ende, obliga a ingerir una colación tardía⁷.

FIGURA 1. Esquema de los niveles plasmáticos de insulina logrados después de una inyección subcutánea.

Análogos de insulina de uso prandial (Tablas 1 y 2 y Figuras 1 y 2). Son moléculas que difieren de la insulina en la secuencia de aminoácidos, pero son capaces de unirse a su receptor y actuar como ella⁹. Estos cambios aminoacídicos modifican su velocidad de absorción desde el subcutáneo y le otorgan ventajas farmacológicas por asemejarse más a la secreción de insulina durante el período de ayuno («basal») y prandial^9,14.

FIGURA 2. Cambios en la secuencia aminoacídica de los diferentes análogos de insulina.

Los análogos de insulina conocidos como ultrarrápidos disponibles actualmente son: lispro, aspart y glulisina, y se caracterizan por modificaciones en la cadena B, que evitan la disposición ß plegada y con ello la formación de los hexámeros, tendiendo a permanecer como monómeros y dímeros en el subcutáneo, lo cual acelera su absorción¹⁵.

Estos cambios estructurales adelantaron el momento de máxima acción y permitieron lograr insulinemias máximas superiores a las alcanzadas con la IC. Este perfil farmacocinético permite, a diferencia de la cristalina, la inyección al momento de comer, flexibilizando el tratamiento. Gracias a su mecanismo de acción, los análogos son el tipo de insulina ideal para usar como suplemento o refuerzo en caso de comidas fuera del horario programado. Más aún, su rápida absorción permite el uso inmediatamente después de comer, facilitando el manejo en niños menores, en quienes es difícil estimar a priori la cantidad de alimentos que van a ingerir. Asimismo, el uso posterior a la comida permite ajustar la dosis de insulina según la ingesta^5,6.

Otra similitud con la secreción fisiológica de insulina que presentan los análogos rápidos, es su menor tiempo total de acción, generalmente alrededor de 4 h, por lo tanto, carecen de efecto basal y se comportan como verdaderas insulinas prandiales^14,16. Estas características reducen el riesgo de hipoglicemia y la necesidad de colaciones.

Insulina lispro. Fue el primer análogo en desarrollarse, a principios de la década 1990-99. Su nombre se debe a la inversión de los residuos prolina en posición B28 y lisina en B29 (Lys^B28Pro^B29)¹⁵ (Figura 2). Este cambio no altera su unión al receptor de insulina; su afinidad es semejante a la de la insulina humana, aumenta su unión al receptor de IGF-1 en 1,5 veces, pero corresponde sólo al 0,1% de la que presenta IGF-1¹⁷.

Este cambio estructural en la cadena B reduce 300 veces la dimerización de las cadenas proteicas¹⁸. Su acción se inicia en los primeros 15 min post- inyección, alcanza un máximo a los 90 min, finalizando a las 4-5 h¹⁹. Logra niveles plasmáticos más altos durante el período postprandial, disminuyendo la hiperglicemia en éste²⁰. Al comparar la farmacocinética de lispro con IC, su efecto máximo es más precoz. Howey, demostró que una inyección de 10 U de lispro logra un efecto máximo a los 99±39 versus 179±93 min de la IC¹⁹. Lispro respecto a cristalina presenta menor variabilidad intrasujeto y según el sitio anatómico inyectado^19,21,22, siendo, por lo tanto, más predecible su efecto biológico. Además, el tiempo en alcanzar su máximo es independiente de la dosis administrada, a diferencia de la IC cuyo efecto máximo se incrementa a mayor dosis²³.

Múltiples estudios controlados en niños y adultos han demostrado beneficios en el control metabólico comparada con IC^24,25. Chase et al, en un seguimiento de niños y adolescentes DM1 observaron que lispro redujo significativamente la HbA1c en todos los grupos etáreos²⁶. En algunos estudios, las diferencias con IC han sido sutiles, en parte debido a que se compara su efecto con IC administrada media hora antes de comer, hecho que es infrecuentemente cumplido por los pacientes fuera de un protocolo de investigación¹⁰.

Lispro disminuye los episodios de hipoglicemia versus IC²⁰. Este beneficio se debe a una absorción menos variable^19,21,22, así como a su acción como verdadera insulina prandial. Anderson comparó su uso versus cristalina en pacientes tratados en forma randomizada durante 6 meses, y lispro redujo en 12% las hipoglicemias, principalmente nocturnas²⁰.

Al igual que en DM1, en DM2, los análogos han demostrado beneficios en el manejo de la hiperglicemia postprandial²⁷. En adultos con DM2 con mal control metabólico en tratamiento con gliburide, al asociar lispro con las comidas logró una mejoría del control metabólico superior que al agregar NPH o metformina²⁷.

Los principales inconvenientes de esta insulina incluyen su mayor costo²⁸ y falta de efecto a las 4-6 h, obligando frecuentemente a aumentar la dosis de insulina basal^24,28. Aunque lispro no es idéntica a la insulina natural, no produce reacciones alérgicas, pero induce mayor síntesis de anticuerpos en pacientes sin insulinoterapia previa²⁹.

Su uso no está aprobado en embarazadas, debido a su posible paso transplacentario y a evidencias de favorecer la progresión de la retinopatía³⁰. Es posible que pronto sea autorizada, ya que recientemente se observó que lispro atraviesa la placenta sólo en caso de dosis extremadamente elevadas³¹.

Insulina aspart. De aparición posterior a lispro, en este análogo se sustituyó la prolina en posición B28 por ácido aspártico, lo cual evita la formación de hexámeros y acelera su paso a la circulación. Presenta un tiempo de inicio, máximo efecto y duración indistinguible de lispro³². Asimismo, presenta menor variabilidad intra e interindividual comparada con cristalina^33,34.

Al igual que lispro, su rápida absorción desde el subcutáneo permite su uso como insulina prandial. Clínicamente, este perfil farmacocinético determina glicemias postprandiales inferiores que con IC³³, permite administrarla después de comer y ajustar la dosis según la ingesta³⁴.

Los beneficios de aspart se traducen en mejorar la calidad de vida^32,35,36, disminución de las hipoglicemias^37,38 y la HbA1c³⁹. Induce menos reacciones inmunológicas versus NPH, IC y lispro, transformándose en una opción segura de tratamiento⁴⁰. Sin embargo, aún no está autorizado su uso en embarazadas.

En DM2, se ha introducido aspart asociada a hipoglicemiantes orales (metformina, rosiglitazona y glimepiride), logrando disminuir significativamente la HbA1c a largo plazo⁴¹.

Glulisina. Este análogo ultrarrápido comenzó su comercialización en 2004 (Apidra^®, Laboratorio Aventis). Al igual que los otros, presenta modificaciones estructurales; cambio de lisina en B29 por ácido glutámico y reemplazo de aspargina en B3 por lisina⁴².

Existen escasos estudios con glulisina en DM1 y DM2⁴³. En adultos, el uso de glulisina y lispro 15 minutos preprandial asociado a glargina como basal, demostró un control metabólico y episodios de hipoglicemia equivalentes⁴⁴. Otro estudio con IC precomida o glulisina 0-15 minutos preprandial o 0-20 minutos desde el inicio de la comida, asociado a glargina, demostró un descenso superior de la HbA1c en los pacientes con glulisina⁴².

No está estudiado su efecto en embarazadas ni en niños, proscribiéndose su uso en ellos actualmente. Se han descrito reacciones alérgicas locales como eritema, dolor y edema, con escasos reportes de reacciones sistémicas graves⁴².

FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE INSULINA DURANTE EL PERÍODO INTERPRANDIAL

Paradojalmente, la insulina también cumple un rol durante el período de ayuno («insulina basal»), encon

trándose en bajas concentraciones sanguíneas. Durante este período inhibe la neoglucogénesis hepática, evitando la hiperglicemia de ayuno. Asimismo, inhibe la lipólisis desde el tejido adiposo, disminuyendo el aporte de ácidos grasos al hígado y con ello, la cetogénesis²⁸. Por lo tanto, ante el déficit de insulina basal se produce hiperglicemia de ayuno y cetosis.

La secreción basal de insulina al sistema portal es continua, en niveles muy bajos, alcanzando directamente el hígado donde ejerce su principal efecto. Pese a que ésta es continua durante el período interprandial, los niveles varían durante el día; por ejemplo, los requerimientos de insulina basal son 30% mayores en la madrugada que en las primeras horas de la noche⁴⁵. El aporte exógeno de insulina en sujetos con DM1 no se libera directamente a la circulación portal y tampoco imita las variaciones en los niveles de insulina basal como ocurre en el sujeto sano.

Reemplazo de insulina durante el período interprandial o basal

Insulina NPH. Esta insulina contiene protamina, proteína básica extraída de la esperma de los peces, y zinc en proporciones estequiométricas^46,47. Considerada una insulina de acción intermedia, inicia su acción a las 2 h y tiene una duración total del efecto entre 13-18 h, con una acción máxima a las 5-8 h^48,49.

Su uso como insulina basal tiene varias limitaciones. En primer lugar, tiene un perfil farmacocinético con un máximo, alcanzando insulinemias que se asemejan a una insulina prandial. Este perfil de acción mezcla elementos de insulina basal y prandial, obligando al paciente a cubrir el período de máxima acción con comidas a horarios fijos y creando problemas en el control glicémico nocturno. La inyección vespertina de NPH tiene su máximo efecto en las primeras horas de la madrugada, cuando aún no ha comenzado el fenómeno del amanecer, siendo causa frecuente de hipoglicemia nocturna^45,50.

Otra desventaja de la NPH son las variaciones de su efecto de hasta 40-50% intrasujeto, reflejando una respuesta clínicamente impredecible^51,52. Esta variabilidad se debe, en parte, a que la NPH debe ser homogeneizada, moviendo suavemente el frasco antes de inyectarse, acción que no realizan siempre los pacientes. Además, el momento de su máximo efecto es también altamente variable. Danne demostró que NPH produce un máximo efecto más temprano a edades menores⁵²; a las 3 h en niños, a las 6 h en adolescentes y a las 8 h en adultos.

Análogos basales de insulina (Tablas 1 y 3 y Figuras 1 y 2). Estos análogos se han diseñado con el objetivo de obtener insulinas de acción prolongada con un perfil farmacocinético plano y, por ende, más semejantes a la insulina basal. Se encuentran disponibles en el mercado glargina y detemir.

Insulina glargina (HOE901). Fue el primer análogo basal desarrollado, a la venta en Estados Unidos de Norteamérica (EEUU) y Europa desde el año 2000. Esta insulina es el resultado de dos modificaciones estructurales; elongación de la cadena B en su porción final con 2 residuos de arginina, que modifican su punto isoeléctrico y la hacen soluble a pH ácido y, por ende, menos soluble a pH fisiológico. La segunda modificación consistió en el reemplazo de la aspargina en posición A21 por glicina, confiriéndole mayor estabilidad. Su presentación es líquida en una solución ácida e incolora, que al contactarse con el pH neutro del subcutáneo precipita. El precipitado se disocia lentamente a hexámeros y posteriormente a dímeros y monómeros, dando una absorción sostenida y lenta que determina niveles plasmáticos planos⁵³.

El hecho de ser una solución ácida obliga a ser inyectada separada de la insulina prandial, aumentando el número de inyecciones totales diarias⁶. A pesar de esto, recientemente, se publicó un reporte del uso de glargina mezclada con lispro o aspart en la misma jeringa, sin presentar deterioro del control glicémico ni aumento de las hipoglicemias⁵⁴. Glargina tiene la ventaja de ser una solución líquida que no requiere ser homogeneizada.

Su inicio de acción se produce a las 2-4 h, manteniendo niveles estables por más de 24 h^49,55. Este perfil farmacodinámico permite su administración en una sola inyección diaria, a cualquier hora del día, para otorgar una insulinemia basal, asociada a análogos ultrarrápidos con las comidas⁵⁶. Ocasionalmente, especialmente en niños menores, se requieren dos dosis diarias.

El cambio del tratamiento desde insulina NPH a glargina permite una disminución de la dosis de insulina basal en 20-30%. En cambio, las dosis de insulina prandial, en general, no requieren grandes modificaciones⁵⁷.

Glargina se ha asociado, en niños y adultos, a menores episodios de hipoglicemia^58-60, especialmente con la administración matinal⁵⁶. Su uso ha logrado una mejoría en el control metabólico en DM1 y DM2 comparado con NPH⁶¹; incluso consigue un control glicémico semejante a la bomba de infusión de insulina⁶².

El uso de glargina no ha sido aún aprobado en menores de 6 años, pero estudios han evidenciado beneficios en este grupo, incluso en lactantes⁶³. Uno de los inconvenientes de glargina, en este grupo etáreo, es la restricción en la ingesta de colaciones a deshora, hecho que puede superarse utilizando una dosis nocturna de glargina asociada a NPH matinal⁵⁸. Su administración no está permitida aún en embarazadas ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal⁵³.

Insulina detemir. Es el análogo de acción prolongada [Lys^B29(N^E-tetracanoyl)des(B30)] de más reciente desarrollo. Su efecto prolongado se produce por un mecanismo diferente a los otros análogos. La adición de un ácido graso de C14 (ácido mirístico) a la lisina en B29 le confiere capacidad de unirse a albúmina y de esta forma, actúa como un reservorio de insulina, prolongando su efecto. La remoción de una treonina en B30 facilita la formación de hexámeros, alargando su acción. Esta proteína es soluble a pH neutro y alcanza su efecto a los 90 min de la administración, con niveles más bien planos, permitiendo su uso como insulina basal^51,52,64.

Detemir generalmente debe ser usada en dos inyecciones diarias y es de alto costo. Su principal ventaja está dada porque es la insulina basal con la menor variabilidad intrasujeto entre las dosis^51,52,65. Comparada con NPH, tiene menos variaciones en su efecto en el mismo sujeto, su tiempo de máximo efecto no cambia según la edad y logra un mejor control metabólico^51,52,65. Al igual que glargina, existe menor riesgo de hipoglicemia diurna y nocturna⁶⁵.

Tratamiento intensificado con análogos de insulina (Tabla 1 y Figura 1).

Su objetivo es imitar la secreción natural de insulina, para lo cual se utiliza una insulina basal, asociada a una de acción rápida en cada una de las comidas principales, esquema conocido como bolo-basal⁶⁶. Como basal se ha utilizado NPH, ultralenta, glargina o detemir y como prandial, el paciente puede recibir IC, lispro, aspart o glulisina.

Se han publicado diversos esquemas intensificados con múltiples dosis de NPH, entre 2 y 4 dosis diarias, pero éstos han mostrado un peor control metabólico y mayor complejidad que el tratamiento con glargina^61,67. El año 2003 se publicó el primer esquema intensificado en DM1 realizado en un hospital público chileno. Consistió en el uso de dos dosis de NPH y tres dosis diarias de cristalina, lográndose un control metabólico semejante a otros centros que tratan adolescentes en forma intensificada⁵. Posteriormente, este mismo grupo del Hospital San Borja Arriarán, que no cuenta con glargina, publicó sus resultados con tres dosis diarias de NPH⁶. Este esquema fue el preferido en adolescentes, permitiendo mayor flexibilidad en el horario de la cena y aumentar la ingesta de la colación en la tarde.

En el caso de usar glargina o detemir asociada a análogos ultrarrápidos, se separa el aporte de insulina basal de la prandial. Este esquema elimina la necesidad de colaciones, otorga mayor libertad y flexibilidad en los horarios de alimentación y en la cantidad de carbohidratos por comida^66,68. Si el paciente sabe cuantificar los carbohidratos de la comida a ingerir y conoce la cantidad de ellos cubiertos por una unidad de insulina, puede modificar la dosis de insulina prandial según la ingesta y la glicemia^6,69.

Otra forma de realizar tratamiento intensificado es con bomba de infusión continua subcutánea de insulina. Este tipo de tratamiento permite el aporte permanente de insulina con velocidad variable, permitiendo ajustes en el aporte de insulina basal y prandial. El uso de bomba con análogos de insulina ultrarrápidos, por su absorción rápida, logra que la bomba subcutánea se asemeje a una infusión endovenosa a la vía sistémica⁷⁰.

En conclusión, los análogos de insulina han permitido ofrecer nuevas alternativas terapéuticas a los pacientes con diabetes mellitus, pero aún no se logra homologar la secreción fisiológica de insulina.

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Correspondencia a: Dra. Ethel Codner D. IDIMI, Universidad de Chile. Casilla 226-3, Santiago, Chile. Teléfono: 562-424-8280. Fax: 562-424-7240. E mail: ecodner@med.uchile.cl

Recibido el 16 de marzo, 2005. Aceptado el 26 de mayo, 2005.

Trabajo financiado parcialmente por el proyecto FONDECYT #1050452.