1. 신경 수복(nerve repair)

주변 연부조직이 보존되어 혈관 공급이 좋고 무장력 접합이 가능한 경우, 신경외막의 미세봉합을 한 직접 수복이 최선의 치료이다. 손상을 최소화하기 위해 수술 루페나 미세현미경을 이용하며, 신경외막 봉합에는 주로 8 mm 혈관용 바늘에 6-0나 7-0 나일론을 이용한다. 신경주막(perineurium), 신경 이전(nerve transfer)과 신경 이식에는 8-0, 9-0, 10-0의 실들을 사용하기도 한다. 미세봉합용 수술 기구를 이용하여 손상을 최소화하고 정확한 지혈을 하는 것이 항생제를 사용하는 것보다 감염을 방지하는데 더 효과적이다. 가능한 한 수술야(operating field)에 출혈이 없도록 해야하며 토니켓 사용 시간은 최소화해야 한다.

신경 수복의 다른 기법으로 신경 다발(nerve fascicle)을 직접 봉합하는 방법이 있다. 이는 재생되는 수초의 더 정확한 배열을 맞출 수 있으나 더 많은 박리를 요하여 손상과 반흔 발생 가능성을 높인다. 효과에 대해서는 논란이 있으며, 주로 운동신경과 감각 신경의 배열이 직관적이고 변형이 없을 경우 사용된다.4)

창연접착제 중 하나인 fibrin glue를 이용한 신경 수복 방법도 있는데, 미세 봉합보다 사용이 용이하고 조직 손상이 적어 반흔 생성이 적다는 장점이 있다.5) Fibrin glue에 대한 체계적 문헌고찰(systemic review)에서 대부분의 문헌들은 fibrin glue 봉합이 미세 봉합과 동등하거나 더 우세하다고 보고하였으나,6) 실제 임상에서는 봉합사 없이 glue에만 의존하기에는 인장 강도에 대한 우려가 있어 주로 보조적 요법이나 상완신경총과 같이 접근이 어려운 부위에 사용된다.7)

2. 신경 이식(nerve graft)

직접 봉합이 불가한 2–3 cm 이상의 신경 결손에서는 자가 신경이식술이 표준 치료로 최근 50년간 인정받아 왔다.8) 이는 동일 개체에서 다른 부위의 신경을 채취하여 손상된 신경 결손 부의 양 끝에 이어주는 방법으로, 가장 대표적인 공여부는 비복신경(sural nerve)이다. 비복 신경은 각 다리에서 약 30–40 cm의 길이를 채취할 수 있으며, 감각 신경으로만 구성되어 있기 때문에 공여부 기능 손상을 최소화할 수 있다는 장점이 있다. 다른 대안 공여부로는 전완부의 내측 및 외측 피부신경(medial and lateral cutaneous nerves of the forearm), 척골 신경의 배측피부신경(dorsal cutaneous branch of the ulnar nerve), 요골 신경의 표재 감각분지(superficial sensory bracn of the radial nerve), 표재 및 심부 비골 신경(superficial and deep peroneal nerve) 등이 있으며, Ray와 Mackinnon9)은 상지 신경 재건에서 내측전완피부신경(anterior branch of the medial antebrachial cutaneous nerve)을 이용하는 것이 가장 이상적이라고 하였다.

신경 채취는 단일 긴 피부 절개나 다수의 계단식 절개를 사용할 수 있다. 남겨진 공여부 신경의 말단은 신경종 발생을 최소화하기 위해 근막이나 지방 조직 깊게 묻어둬야 하며, 통증을 최소화하기 위해 장기간 지속되는 국소 마취를 투여하기도 한다. 채취된 신경은 이식을 필요로 하는 신경결손부 말단의 신경외막(epineurium)에 연결하거나 각 신경섬유다발의 신경주막(perineurium)에 봉합하여 연결한다. 이식된 자가 신경은 월러변성(Wallerian degeneration)을 거치며 자라나는 축삭이 따라 자랄 수 있는 기계적 안내 역할을 수행하게 된다.10)

자가 신경 이식술에는 몇가지 제한점이 있다. 공여부의 통증 및 흉터, 신경종 발생 가능성과 감각저하가 발생할 수 있으며, 감각 신경을 운동 신경에 잇기 때문에 신경 굵기와 가닥 수 불일치 같은 계량 형태적(morphometric) 문제가 발생한다.11) 운동 신경은 주로 3–20 mm의 굵기를 보이는 반면 감각 신경은 0.2–15.0 mm의 굵기를 보이기 때문에,12) 감각 신경을 운동 신경에 이을 경우 크기 불일치가 일어날 가능성이 높다. 또한, 감각 신경과 운동 신경은 서로 다른 신경 자극 인자의 자극을 받으며 구성 슈반세포도 다른 것으로 알려져 이 또한 신경 재생에 부정적 영향을 끼칠 것으로 여겨진다.13)

자가 신경 이식술은 5 cm 이하의 신경 결손에서만 의미 있는 회복을 보이고 있으며, 이 이상의 길이에서는 동종 신경 이식술을 사용하게 된다.14) 동종 신경 이식은 공여부 통증이 없으며 공급의 제한이 없다는 장점이 있으나 이식 후 18개월간 광범위한 면역 억제제 사용을 필요로 하고 비용이 비싸 제한적이다.15) 현재 동종 이식 항원성을 줄이기 위해 냉동 보관, 방사선 조사, 동결 건조 등의 기술들이 사용되고 있으며,16) 흔하게 사용되는 면역억제제(tacrolimus; Astellas Pharma US, Northbrook, IL, USA)는 말초신경 재생을 돕는 것으로 보고되었다.17)

이러한 면역억제 문제를 회피하기 위해 신경 동종편에 화학 작용, 효소 분해, 방사선 조사 등을 처리하여 탈세포화된 신경 비계(scaffold)가 개발되었다. 현재 상용화되어 있는 탈세포화 신경동종편은 단 하나(Avance Nerve Graft; AxoGen Inc, Alachua, FL, USA)뿐이다. 이러한 탈세포화 신경 동종편은 인공 신경도관에 비해 기저판(basal lamina), 라마닌(laminin), 신경속막관(endoneurial tube) 같은 신경 내부 구조물이 보존되어 이상적인 축삭 재생 환경을 갖고 있다는 장점이 있다.4) 많은 연구자들이 이러한 신경 동종편이 더 큰 신경 결손에 대한 대안을 제시할 것으로 믿고 있으나 현재 연구 결과는 1–2 mm의 작은 직경과 30 mm의 길이에서 의미 있는 재생을 보이고 있다.18)

현재 “Registry of Avance^® Nerve Graft’s Utilization and Recovery Outcomes Post Peripheral Nerve Reconstruction (RANGER)” 대규모 연구가 2008년 11월에 시작하여 2025년 12월 마칠 예정이며, 7 cm 크기의 신경 결손까지 연구에 포함시켰다. Brooks 등19)은 2011년에 RANGER 중간 연구 결과를 보고하였고, 0.5–5.0 cm의 신경 결손에 대해 동종 신경 이식술을 받은 임상 시험 참가자 중 87%가 Medical Research Council Classification (MRCC) grade상 의미있는 운동 능력 회복(≥M3)과 신경 능력 회복(≥S3)을 보였다. Cho 등20)은 2012년 연구에서 51명의 환자에서 평균 2.3±1.2 cm 크기의 신경 결손에 대해 Avance를 이용하여 이식술을 시행하였고 86%에서 의미있는 기능 회복을 보고하였으며, 이중 0.5–1.4 cm의 크기에서는 전원 MRCC grade상 S3/M3 이상의 회복을 보였다. Zuniga21)는 2015년 연구에서 Avance를 이용한 구강 및 상악안면 신경재건술에서 21명의 환자를 대상으로 평균 3.42±2.55 cm의 신경 결손을 이식하였고, 6개월 추시 시점에서 87%의 환자가 중등도 이상의 의미 있는 기능 회복을 보였다. Rinker 등22)은 2017년 RANGER 연구 결과 중 2.5–5.0 cm 크기의 수부 신경 결손에 대해서 분석하였고, 86% 이상에서 S3 이상의 기능 회복을 보고하였다. 2020년 Safa 등23)과 Leckenby 등24)은 RANGER 연구의 가장 최신 결과를 포함한 연구 결과를 보고하였고, 385명의 환자를 대상으로 한 624개의 Avance 신경 수복에서 1.5–7.0 cm의 신경 결손에 대해 82% 이상의 의미 있는 기능 회복을 보였다. 최종적인 분석으로 하지에서 보다 상지에서 확연하게 더 좋은 결과를 보였으며, 중심 부위의 괴사를 피하기 위해 여러 개의 작은 직경 이식편을 사용할 것을 권고하였다(Table 1).

Table 1
Clinical Results of Decellularized Allograft

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3. 신경 도관(nerve conduits)

앞서 기술하였던 말초신경 재생의 기술적 한계들은 보완하고자 최근 수십년 간 많은 노력이 있어 왔다. 신경 도관은 생합성 또는 합성 원통형의 구조물로 이식편을 이용한 수복이 불가능할 때 반흔 생성을 막고 재생되는 축삭이 손상 신경 원위부로 자라날 수 있도로 안내해주는 역할을 한다.25) 현재 상용화된 제품들은 주로 흡수 가능한 합성 도관인 poly-glycolic acid (PGA), polylactide-caprolactone (PLCL), PGA나 PLCL을 다양한 조합으로 섞어 합성하며, 동물에서 추출한 콜라겐을 이용하기도 한다. 단, 콜라겐은 생분해 기간이 최소 8개월에서 최대 48개월까지 길어 신경 압박을 일으킬 수 있다는 제한점이 있다.26) 임상적으로는 작은 직경을 갖는 손가락 신경에서 30 mm 이하의 작은 결손이나 수복된 신경을 포장하는 목적으로 쓰이고 있다.27)

신경 수복에 합성 도관을 사용할 수 있다는 개념이 처음 소개된 것은 1881년이었으며 이어서 1882년 30 mm의 신경 결손을 빈 뼈 도관으로 이으면서 처음 적용되었다.28) 이후 신경 재생에 있어 물리적인 자극(도관 내강과 벽)뿐만 아니라 적절한 화학적 물질(향신경-neurotropic 및 신경자극-neutrotrophic 인자)의 축적 못지 않게 중요하다는 개념이 소개되면서 도관 내 다수의 미세 내강 처리와 도관 벽에 구멍(pore)을 내는 시도가 이루어졌다.29) 이 과정은 궁극적으로 섬유아세포, 혈관 그리고 슈반 세포들이 이전할 수 있는 세포외기질(extracellular matrix)이 형성될 수 있게 함으로써 성공적인 신경 재생을 위한 환경을 조성한다.25) 실제 연구에서, 비투과성의 실리콘 신경 도관에 비해 투과성의 poly lactic acid (PLA) 도관 내에 poly L-lactide (PLLA) 미세섬유 내강 처리한 신경 도관이 in vivo에서 더 우수한 신경 재생 잠재력을 보였다(Table 2).30) 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에서 승인된 신경 도관 중 Neurotube^®는 PGA 기반의 도관으로 자연 분해 시간이 3개월로 짧고 분해산물이 주변 환경을 산성화시켜 문제가 되고 있는 반면, Neurolac^®은 poly DL-lactide-co-ε-caprolactone 도관으로 강직도가 커 다루기 쉽지 않으며 완전 분해가 되지 않아 잔해물의 이물 반응에 대한 보고가 있다.31, 32)

Table 2
FDA Approved Nerve Guidance Conduits

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합성 방법은 천차만별이나 신경 도관을 준비하고 연결하는 것은 일반적으로 동일하다. 수복이 필요한 신경이 도관 내로 들어 갈 수 있을 정도의 직경을 가진 도관을 결손부에 위치시킨 후, 도관 위로 U 모양의 2–3개 봉합으로 주변 조직에 고정시킨다. 도관 끝에서 1 mm 되는 지점에서 8-0 또는 9-0 나일론을 통과시킨 뒤 결손부의 양 신경 말단 신경외막(epineurium)을 걸고 도관 내부를 통과하여 최종적으로 각 도관 끝으로 2 mm 가량 신경 말단이 들어올 수 있게 나일론 장력을 조절한다(Fig. 1, 2).25)

Figure 1
Avance^® Nerve Graft (AxoGen Inc, Alachua, FL, USA), 4–5 mm in Ø, length 3 cm. Repair of the median nerve after grinder injury of the wrist.

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Figure 2
Avance^® Nerve Graft (AxoGen Inc, Alachua, FL, USA), 3–4 mm in Ø, length 7 cm+autologous sural nerve graft. Repair of common peroneal nerve in a neurofibromatosis patient. Note the neurofibromatic change in the sural nerve graft (arrow).

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최근에는 신경 재생의 거리를 늘리고 재생 효율을 높이기 위해 도관 내로 세포 성분(Schwann cells, olfactory ensheathing cells, bone stromal cells, and fibroblasts), 구조 성분(fibrin, laminin, and collagen)과 향신경 성분(fibroblast growth factor, nerve growth factor, glial growth factor, ciliary neurotrophic factor, vascular endothelial growth factor, gliac cell-line derived neurotrophic factor, neurotrophon-3)을 넣는 in vitro 연구들이 진행되고 있으며, 고무적인 결과를 보이고 있다.33) 이중 OEC는 중추신경계 내에 있으면서 말초신경계의 슈반 세포와 같은 축삭의 성장을 촉진하는 성질을 갖고 있어 많은 연구가 있어왔다.34)

1) 후각 덮개 세포(olfactory ensheathing cell, OEC)

OEC는 후각 시스템 내의 특별화된 신경 아교 세포로 non-myelination된 후각 신경 축삭을 감싸고 있다. 후각 점막에서 후각 수용체 신경의 자라나는 축삭이 사판(cribriform plate)를 통과하여 후각 망울(olfactory bulb)로 자라갈 수 있도록 안내해주는 역할을 한다.35) 즉, OEC는 말초신경계에서 중추신경계로 축삭이 자라나갈 수 있도록 통로를 형성하는 역할을 하며, 임상 연구에서도 쥐에서 채취한 OEC를 신경 손상부 주위에 주입했을 때 축삭의 성장을 돕고 remylelination 과정을 촉진하는 것으로 나타났다.36) 환자 코 점막에서 채취한 OEC는 자가 이식이 가능하기 때문에 특히 주목을 받고 있으나, 어떠한 기전으로 신경 재생 효과를 촉진하는지에 대해서는 정확히 밝혀진 바가 없다.

합성 신경 도관에 OEC를 넣어 신경 수복 성공률을 높이기 위한 연구 모델은 비교적 접근이 쉽고 뒷다리의 운동 기능 평가와 축삭 재생률의 측정 방법이 잘 정형화되어 있는 쥐의 좌골 신경(sciatic nerve)을 대상으로 많이 이루어졌다.37) Li 등38)의 연구에서, poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) 도관에 OEC를 실리콘 세포외 기질에 넣어 시행한 좌골 신경 10 mm 결손 수복은 대조군에 비해 우수한 신경 전도 속도와 근육 활동 전위를 보였다. 단, 수술 후 12주에 시행한 기능적 결과 평가에서는 유의미한 차이를 보이지 않았다. Tan 등39)은 15 mm의 좌골 신경 결손에 OEC를 심은 PLGA 신경 도관을 사용하여 수복하였고, 대조군에 비해 수술 후 2주와 6주 사이에 신경 전도 속도 향상의 유의미한 차이를 보였다. Lee 등40)은 10 mm의 좌골 신경 결손에 OEC를 심은 PCL 도관으로 수복하였고, 비복근과 전경골근 통합활동 전위(amplitude of the compound muscle action potential)에 있어 자가 신경 이식과 비슷한 회복율을 보이고 PLC 도관만 이용한 수복보다 우수한 결과를 보였다(Fig. 3).

Figure 3
Olfactory ensheathing cell photograph of olfactory ensheating cell taken with electron microscope (12.6 mm×5.00 k).

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현재까지 인간에서 OEC를 이용한 말초신경계 수복 연구는 없다. 2 cm 이상의 신경 결손에서는 도관 내로 산소 전달의 문제로 인해 OEC의 생존율이 떨어진다는 한계점이 있으며,41) 후각점막세포에서 기시하는 종양에 대한 케이스 보고가 있어 실제 임상 적용 전 이에 대한 평가가 필요하다.42, 43)

4. 약물학적 접근

분자 생물학의 발전은 분자 경로의 특정 단계 신호 전달 물질을 중재함으로써 원하는 효과를 이룰 수 있음을 보여주었다. 신경 재생에서도 축삭 성장을 촉진하고 세포 사멸을 막는 몇몇의 작은 펩타이드, 호르몬, 성장 자극 인자 등이 연구되어 그 잠재성을 평가 받고 있다. 신경 돌기 성장과 신경 생존에 관여하는 주요 분자 경로로 PI3K (phosphatidylinositol-3 kinase)/Akt (protein kinase B) 전달 체계, Ras-ERK (rat sarcoma-extracellular signal-regulated kinase) 경로, cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/protein kinase A (PKA), 그리고 Rho kinase 신호 전달이 밝혀졌다. PI3K/Akt 전달 체계는 신경 영양에 관여하고 세포 사멸을 막으며 성장 및 분화에 관여하는 것으로 보인다.44) Ras-ERK 경로는 신경 돌기 성장에 가장 주요한 촉진 역할을 하며, 축삭 생존율 또한 높이는 것으로 밝혀졌다.44) cAMP/PKA 경로는 in vitro/in vivo 모두에서 신경의 성장과 생존, 분화에 중요한 것으로 나타났다. 이것을 활용한 연구에 rolipram과 testosterone이 사용되고 있다. Rho kinase 신경 전달 경로에서 Rho GTPase는 세포외 리간드(ligand) 반응을 중재함으로써 신경의 성장 방향을 조절한다. 이 경로에 관여하는 성분들로 fasudil, ibuprofen, proteoglycan digesting enzyme chondroitinase ABC가 있다.

앞서 신경 동족이식에서 언급하였듯이, 면역 억제제인 tacrolimus가 말초신경 재생을 촉진한다는 연구 결과들이 있다. Tacrolimus는 Streptomyces tsukubaensis라는 세균에서 생산되는 macrocyclic lactone으로 간, 신장 등의 장기 이식 후 거부 반응을 억제하기 위한 면역 억제제로서 FDA 승인을 받았다.45) 흥미롭게도, tacrolimus는 축삭의 성장을 촉진시키고 슈반 세포 증식을 유도함으로써 신경 재생을 향상시키는 것으로 보인다. 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았으나, FKBP-12에 결합하여 calcineurin을 억제하고, 이로 인해 growth associated protein 43 (GAP-43)과 transforming growth factor beta 1 (TGF ß-1)의 발현이 증가되는 것으로 보인다.46)

이러한 다양한 후보 물질에도 불구하고, 현재까지 약물학적 접근은 동물과 실험 연구에서 그치고 임상적으로 적용된 적은 없다. 앞으로 추가적인 신호 전달 체계가 밝혀지면서 더 많은 치료 선택지가 생길 것으로 기대된다.

5. 다른 연구 분야들