Hva vet vi?
Det er ikke mange studier som har vist at genotypeveiledet legemiddelforskrivning gir bedre behandlingsresultater, men det finnes noen. Et eksempel er studier som har vist at nedsatt aktivitet av CYP2D6-enzymet medfører redusert omsetning av kodein til morfin. Konsekvensen blir at pasienten får dårligere smertestillende effekt. I en kaukasisk befolkning vil ca. 10 % av pasientene som får forskrevet kodein, ha samme smertelindrende effekt av kodein som av placebo (7), dvs. over 3 500 pasienter i Norge i 2017 (8). Likevel undersøkes det ikke rutinemessig for nedsatt aktivitet av CYP2D6. Kostnad–nytte-verdien er ikke godt nok kartlagt for denne indikasjonen. Prisnivået for analyse av en sekvensvariant er i dag 146 kr (jf. Helfos refusjonstakst for offentlige laboratorier), og antall undersøkte sekvensvarianter per gen har betydning for totalprisen.
En utbredt misforståelse er at ulike varianter av et CYP-enzym har betydning for alle legemidler som metaboliseres via det aktuelle enzymet. Det er imidlertid vanskelig å forutsi konsekvensen av genvarianter på legemiddelkinetikk og kliniske endepunkter ut fra teoretiske betraktninger. Dersom en metabolismevei settes ut av spill, vil andre metabolismeveier kunne overta i større eller mindre grad. Endring av metabolittmønster kan også påvirke effekt. Derfor kan man ikke bruke testresultatet til å veilede behandling med et legemiddel før den kliniske betydningen av en genvariant faktisk er dokumentert for dette legemidlet.
Gullstandarden for dokumentasjon av klinisk nytteverdi er randomiserte kontrollerte studier, og ideelt sett kreves slik dokumentasjon for å endre etablerte behandlingsretningslinjer. Flere studier har vist at stentbehandlede pasienter med akutt koronarsyndrom og redusert funksjon av CYP2C19-genet har høyere risiko for ny kardiovaskulær hendelse ved behandling med klopidogrel enn pasienter med normal funksjon av CYP2C19 (9). Likevel er toneangivende fagmiljø skeptiske til farmakogenetisk testing, og de krever enda sterkere evidensgrunnlag for å anbefale dette til denne pasientpopulasjonen (10). I flere europeiske land pågår en prospektiv randomisert studie med målsetting om å evaluere effekten av farmakogenetisk veiledet forskrivning av 41 gen-legemiddel-par for kliniske utfall og kostnad–nytte-effekt. De første resultatene er forventet å foreligge i 2020 (11).
I noen tilfeller kan dokumentasjon med mindre styrke, som farmakokinetiske studier eller retrospektive studier, være tilstrekkelig. Ett slikt tilfelle dreier seg om varianter av genet TPMT som er assosiert med tiopurinutløst toksisitet. Store randomiserte kliniske studier foreligger ikke, men på bakgrunn av foreliggende data vil heller ikke slike studier kunne utføres av etiske hensyn, da behandling med standard dose tiopuriner hos pasienter med to inaktiverende alleler av TPMT predikerer obligat benmargssuppresjon. Analyse av TPMT-varianter utføres i dag hos flere pasientgrupper som får forskrevet tiopuriner.
Det kan være vanskelig å oversette genetiske testresultater til kliniske beslutninger. Dette var noe av bakgrunnen for etableringen av Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium i 2009, som er et internasjonalt konsortium med mål om å tilrettelegge for evidensbasert bruk av farmakogenetiske analyser (4, 12). Konsortiet har publisert fagfellevurderte doseringsanbefalinger for gen-legemiddel-par der de etter vurdering av tilgjengelig dokumentasjon mener det er tilstrekkelig grunnlag for å komme med en terapianbefaling basert på genotype. Prosessen med å innarbeide farmakogenetisk testing i klinisk rutine har kommet lenger i USA enn i Europa. De fleste store amerikanske sykehus som har implementert farmakogenetikk i klinisk praksis, har valgt gen-legemiddel-par hvor det finnes slike publiserte terapianbefalinger (13). Eksempler på terapiområder der anbefalinger foreligger, er smertebehandling og behandling med protonpumpehemmere, antimykotika og antidepressiver (6, 7, 14, 15).