En mann i 30-årene med diabetes og vitiligo

Diskusjon

Over en tiårsperiode ble vår pasient diagnostisert med flere autoimmune sykdommer; initialt vitiligo, etterfulgt av diabetes mellitus type 1, primær hypoparatyreoidisme og subklinisk primær binyrebarksvikt. Pasienten hadde i så måte en rekke av de kliniske manifestasjonene som inngår i APS-1 (fig 1).

Autoimmune polyendokrine syndromer (APS) er sjeldne sykdommer karakterisert ved autoimmun svikt i minst to endokrine kjertler (5). Basert på kliniske kriterier ble det i 1980 foreslått en klassifisering i tre hovedgrupper, som vist i tabell 1 (6) – (9). Polyendokrin svikt som faller utenfor disse tre hovedgruppene, omtales av enkelte som APS-4 (6).

Autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS-1) er en sjelden monogen autosomalt recessiv sykdom. Tilstanden omtales også i litteraturen som autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Den kliniske diagnosen stilles dersom pasienten har to av de tre hovedmanifestasjonene hypoparatyreoidisme, primær binyrebarksvikt og kronisk mukokutan candidose (10). Hvis et søsken har APS-1, er én hovedmanifestasjon tilstrekkelig (11). Det kliniske bildet er svært variabelt, da disse pasientene kan presentere en rekke andre autoimmune manifestasjoner (fig 1) (7, 8).

Siden syndromet opptrer sjelden og kan ha flere ulike kliniske manifestasjoner som debuterer med mange års mellomrom, kan det være vanskelig å diagnostisere, spesielt når pasienten debuterer med andre manifestasjoner enn hovedkriteriene. Det er funnet ulik forekomst i ulike befolkningsgrupper: 1: 90 000 i Norge (12), 1:130 000 i Irland (13), mens noen befolkningsgrupper har høyere forekomst, som 1:14 000 på Sardinia (14), 1: 25 000 i Finland (14) og 1: 9 000 blant persiske jøder (14).

Sykdommen debuterer vanligvis i barnealder, og ofte opptrer de tre diagnostiske hovedkriteriene i kronologisk rekkefølge: først candidainfeksjon, vanligvis i løpet av de første fem leveårene, deretter hypoparatyreoidisme før tiårsalderen og så binyrebarksvikt før fylte 15 år (7, 14). Mange pasienter fyller altså de diagnostiske kriteriene før fylte 20 år. Dersom sykdommen debuterer tidlig, er det større sannsynlighet for å bli rammet av et større antall kliniske manifestasjoner. Imidlertid finnes det også eksempler der pasienter presenterer ulike kliniske manifestasjoner uten å fylle de diagnostiske kriteriene, og det kan dermed gå lang tid fra første kliniske manifestasjon til endelig diagnose kan stilles, som illustrert i denne kasuistikken. At pasienten beskrevet her først presenterte sikker autoimmun sykdom i voksen alder, bryter med hva som er beskrevet å være normalt forløp av sykdommen. Pasienter med diabetes mellitus type 1 har imidlertid en generelt økt risiko for annen autoimmun sykdom, vanligst thyreoideasykdommer som forekommer blant 15 – 30 % av pasienter med diabetes type 1, 5 – 10 % diagnostiseres med atrofisk gastritt/pernisiøs anemi, 4 – 9 % har cøliaki, hos 0,5 % påvises Addisons sykdom og 2 – 10 % får vitiligo (15). Diabetes mellitus type 1 kan også inngå i autoimmune polyglandulære syndromer (8) (tab 1). Dette, samt familieanamnese omkring autoimmune manifestasjoner og autoimmun sykdom, bør vektlegges i oppfølgingen av diabetespasienter. Hos vår pasient viste det seg for eksempel senere at hans søster med Addisons sykdom også hadde APS-1, noe som ble bekreftet ved gendiagnostikk.

APS-1 skyldes mutasjoner i det autoimmune regulatorgenet AIRE (16). AIRE uttrykkes i medullære epiteliale celler i thymus. Her sørger det for at vevsspesifikke proteiner som insulin og C-reaktivt protein uttrykkes i små mengder, slik at umodne T-celler blir eksponert for disse. T-celler som reagerer på eget protein vil dermed kunne fjernes fra det immunologiske repertoaret ved negativ seleksjon. Om AIRE ikke fungerer, lekker autoreaktive T-celler ut i sirkulasjonen der de senere kan aktiveres og utøve organskade. Det er påvist omkring 100 ulike mutasjoner i AIRE-genet (17). Den vanligste i Norge, Storbritannia og USA er en 13bp-delesjon i ekson 8 (c.967_979del13) (12), mens i Finland og Øst-Europa dominerer den «finske» mutasjonen c.769C>T (p.R257X) (16). Det er imidlertid ikke funnet korrelasjon mellom de ulike mutasjonene og spesifikke fenotyper.

Den eksakte patogenesen ved APS-1 er fremdeles uklar. Man antar imidlertid at den autoimmune destruktive prosessen er T-cellemediert, men de fleste pasienter har også autoantistoffer mot autoantigen presentert i det affiserte vevet/organet. Autoantigenene man kjenner til er hovedsakelig organspesifikke enzymer (for eksempel 21-hydroksylase), interferoner og interleukiner. Enkelte autoantistoffer korrelerer til kliniske manifestasjoner, oftest med affeksjon i det organet autoantigenet uttrykkes. Autoantistoffenes rolle i den immunologiske reaksjonen er fremdeles uklar, men måling av autoantistoffer mot interferon-ω regnes nå å være en enkel diagnostisk test for APS-1 (18) – (21) fordi nesten alle pasientene har slike autoantistoffer. Positive autoantistoffer foreligger som regel før kliniske manifestasjoner gir seg til kjenne. I Norge tilbys analyse av autoantistoffer ved APS-1 ved Hormonlaboratoriet, Haukeland universitetssykehus.